姜文奇教授：霍奇金淋巴瘤的诊治进展
(四) 复发和难治性HL的治疗
近 10 年来，由于一线治疗效果的明显提高，复发或难治性病例日益减少。约 5%-9%的复发病例经病理证实为非霍奇金淋巴瘤，因此复发后的第二次活检是十分必要的。根据治疗反应持续时间，复发或难治性病例可分为三组：①原发进展 HL，即末次治疗后 3 月内疾病进展的；②早期复发，即完全缓解(CR)后 3-12 月内复发；③晚期复发，即 CR 12 月后复发。根据一线治疗方案的不同，复发或难治的患者有不同的治疗选择，可归纳为下表：
有几个问题应该注意：①有两项随机Ⅲ期临床研究证明大剂量化疗(HDCT)后行自体干细胞移植(ASCT)可改善复发患者的无失败存活率，但对总生存率无影响。关于 ASCT 前最佳的 HDCT 方案，目前尚无大型随机对照研究进行比较；②ASCT 后复发或不适合 ASCT 的患者可行单药姑息治疗，如吉西他滨(Gemcitabine)、长春碱(Vinblastine)、诺维本(Vinorelbine)等；③单用挽救性放疗仅适用于以前未照射区域的局部复发病例；④由于治疗相关死亡率(TRM)高，异基因干细胞移植(aSCT)在难治性或复发 HL 治疗中的应用目前争议很大。强度较小的清髓性预处理方案可减少 TRM，目前在多次复发 HL 治疗中的应用正在研究；⑤单克隆抗体和放射性核素标记的单抗在 HL 治疗中的作用尚需进一步研究。
(五)PET 在 HL 中的应用
最近几年，正电子发射断层显像(PET)技术已经成为一些肿瘤有价值的诊断工具。它主要用于初诊时的分期诊断以及评价治疗反应和反应率。初诊时，在应用常规影像技术后，再采用 PET 进行分期， 20%HL约患者的分期诊断会发生变化，其中 10%上升一级，另 10%下降一级，但患者可否从随后治疗计划的改变中获益仍不清楚，因此 PET 在初诊分期中的应用价值仍然有限。另外，尽管小样本研究显示：在评价1-3 周期化疗后的早期治疗反应时，PET 影像结果和 HL 患者临床预后(OS 和 PFS)有明显的相关性，但这种早期治疗反应在 PET 上的表现是否有助于将来制定更个体化的治疗仍需要前瞻性研究来澄清。如果PET 用于治疗结束后评价治疗效果，其阴性预测值可高达 91%－95%，相反，阳性预测值很低。为了避免假阳性结果，推荐治疗结束 4-6 周后再行 PET 检查。
(六) HL 的分子靶向治疗
虽然化疗和放疗已经使 HL 成为目前治疗效果最好的肿瘤之一，但严重的致死性远期并发症已经引起广泛的关注，寻找更加高效低毒的治疗模式已经成为目前面临的一大挑战。随着对 HL 生物学特征更加深入的了解，人们在改良经典的治疗模式，以维持疗效，降低毒性的同时，也在寻找一些针对 HL 生物特性，旨在改变其恶性生物学行为，包括其发病分子机制的崭新治疗理念，即生物靶向治疗。
1.HL 发病分子机制的研究进展
近年来，人们对 HL 发病的分子机制进行了深入的研究，发现了一些参与淋巴瘤形成、发展的重要分子通路，主要包括：多种信号途径的异常活化、多种抗凋亡机制的存在以及 EB 病毒(EBV)感染在 HL 发病中的作用等。
正常细胞的大多数信号通路的激活均是短暂的，并受到精密的调控，但在HRS细胞中，已发现一些信号分子和通路被结构性的异常激活，提供细胞恶性转化、存活和增值的信号，这些分子/通路主要包括Notch1、多种受体酪氨酸激酶(RTKs)、PI3K和MEK/ERK 通路、转录因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是肿瘤细胞发病机理中的重要环节，在HRS细胞的恶性转化过程中更是一个关键步骤，前述几个异常活化的信号通路最终都会导致凋亡的抑制，其中NFκB的异常活化可能是最重要的环节。另外，HRS细胞中还发现两条主要的凋亡信号通路受阻，即以肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族为代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白(IAP)为代表的内源性凋亡信号。研究发现，由于NFκB的结构性激活，HRS细胞表达高水平的细胞FLICE抑制蛋白(cFLIP)，使其对TNF受体超家族成员，如CD95介导的凋亡信号产生抗性，或者CD95基因突变，清除了凋亡诱导信号。在HL细胞株或活检标本的HRS细胞中还检测到了凋亡抑制蛋白，尤其是X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)的高表达，从而阻断两条主要凋亡信号的最后共同通路，抑制各种信号诱导的凋亡。该机制是不依赖NFκB激活的。大约40%的cHL患者具有EBV感染，目前研究发现：EBV编码的基因，如病毒潜伏膜蛋白(LMPs)1和2a，可使B细胞受体(BCR)表达缺陷的生发中心B细胞免于凋亡，从而发生恶性转化，证明了EBV感染是HL发病早期过程中的中心环节，但其具体机制目前仍不清楚。
2.主要的分子靶向治疗策略
目前为止，主要的分子靶向治疗方案归纳如下表，需要指出的是：尽管部分治疗方案在临床Ⅰ/Ⅱ期试验中取得了令人鼓舞的效果，但尚无任何一种进入Ⅲ期试验，其疗效需进一步确认。
三、目前的问题和未来的方向
HL 治疗领域目前仍存在着许多困难，如部分患者，尤其是复发或难治性病例效果不理想，10%成人患者(20-60 岁)表现为原发耐药或治疗后 1 年内复发；大块纵隔结节硬化性 HL 的青少年患者(15-19 岁)目前的治疗效果欠佳；治疗相关的二次肿瘤风险阻碍成人患者疗效的进一步提高；由于发病率低，目前大多数临床试验均很少包括老年 HL 患者(>60 岁)，故该年龄组 HL 治疗的生存率近 15 年来没有改善；如何根据霍奇金淋巴瘤的生物学特点，设计出一些针对霍奇金淋巴瘤的分子靶向药物等等。总之，尽管 HL是目前治疗效果较好的恶性淋巴瘤，但仍有许多有待研究的课题，尚需进行相关基础和临床研究，以求获得更好的治疗效果。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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