毛伟敏教授：非小细胞肺癌合并胸腔积液的诊治策略
浙江省肿瘤医院 毛伟敏
浙江医院肺癌诊治中心 张 宇
胸腔积液临床非常常见，是中晚期肺癌，尤其是非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)最易合并表现之一，往往提示肿瘤已进展至局部晚期——出现肿瘤胸膜腔播散的标志；然而并非所有的病例都是癌肿直接侵犯胸膜所致，据报告其中有22 %在胸膜上找不到肺癌转移的证据。非小细胞肺癌导致的胸腔积液，有以下单一的或几方面共同存在的原因：肿瘤直接侵犯胸膜(腔)，导致胸膜表面通透性增加或淋巴回流受阻；局部晚期肺癌胸水形成往往是因肿瘤侵犯脏、壁层胸膜的淋巴管、血管，或因肿瘤转移、淋巴结转移、肺内播散转移的肿块侵犯、压迫血管、淋巴管而致回流不畅与管腔渗漏，胸腔内脂质、蛋白质积聚，产生渗出和直接漏出所致；可因肿块阻塞近端支气管致阻塞性肺炎、肺不张，而致胸腔积液；由于肿瘤致恶液质——严重营养不良、低蛋白血症，亦可致漏出性胸腔积液等[1]。
非小细胞肺癌合并胸腔积液，由少量到大量不等，性状由澄清到血性胸水而不同。研究资料表明，大部分的肺癌胸腔积液(50％－80％)为恶性，但也有部分胸水并非肿瘤直接侵犯胸膜(腔)所致，即所谓的反应性积液。确定积液性质的方法包括胸腔穿刺胸水检验，经皮胸膜活检和电视胸腔镜(胸腔镜)下的探查与胸膜活检等。其中，胸腔镜可直接观察病变的形态和范围，同时获得大量胸水标本和大块组织标本送检，诊断准确。临床上鉴别积液的良恶性，将有助于治疗策略的正确选择[2]。
一、 非小细胞性肺癌胸腔积液良恶性的诊断
对于NSCLC胸腔积液的诊断流程上应遵循由简到繁，围绕细胞学及组织病理学为中心的原则[3]。临床资料统计显示，在血性胸液中有22. 9 %为良性病变，在黄色胸液中高达53. 0 %为恶性病变，单从胸液外观判断胸水的性质，误差很大。在部分肺癌并胸腔积液的患者中，胸水可因肺不张、阻塞性肺炎、淋巴管或静脉的阻塞或肺梗塞而导致胸膜渗出，虽经反复多次的胸穿，抽取大量胸液进行细胞学检查，其结果往往是阴性。即使恶性胸水患者，胸水的病理检查阳性确诊率也仅为62 %。而在肺癌伴胸膜转移的患者中有32%～47 %的胸膜转移瘤位于肺、纵隔或者横膈的表面，加上胸穿的定位差，盲目的获取胸膜标本，使得胸膜穿次活检的阳性率仅为44 %。综合各种检查，阳性率也仅为75 % ，仍有21 %～27 %的患者难以确诊[4]。寻找合理的检查流程组合，提高NSCLC的诊断准确性，就显得尤其重要。临床上，目前常用的胸腔积液检查诊断有以下几方面：
(一) 利用生化指标评价胸腔积液性质
酶学检查中恶性胸液乳酸脱氢酶LDH 可升高，当胸液LDH/ 血清LDH > 3. 0 时，可以基本确认为恶性胸液。但因排除血性胸液有溶血时，胸液LDH 值亦可升高，测定LDH 同工酶可作为恶性与良性胸液相区别的参考资料，癌性胸液时LDH 及同工酶LDH2 均升高。肿瘤标志物测定无疑是具有较高诊断参考价值的，如癌胚抗原CEA、糖链抗原(CA242、CA125、CA19-9，CA50)、肺癌细胞角蛋白CYFR21-1等指标的测定，都非常有助于诊断。胸液微量元素测定：恶性胸液中铜、铁明显高于良性胸液，当胸液中铜/锌> 2 时高度可疑恶性胸液，胸液铁蛋白> 20μg/ L有重要意义。99 %患者死亡前血清铁蛋白> 300μg/ L，胸液中铁蛋白含量与存活时间呈负相关。
(二) 胸液细胞学
脱落细胞检查：胸腔积液细胞学检测找到癌细胞是癌性胸腔积液诊断的金标准[3]。只有当肿瘤侵犯胸膜或直接暴露于胸液中才会有脱落癌细胞，如果是肿瘤间接原因如低蛋白血症、淋巴管阻塞、肺不张所致胸内压下降等引起的胸液就不能找到癌细胞。其阳性率受多种因素影响[5]: (1)广泛的胸膜腔肿瘤侵犯导致恶性胸液，更易找到癌细胞；(2)不同病理类型所致恶性胸液癌细胞阳性率差异大，肺腺癌高达85 %～100 %，肺鳞癌仅4 %～25 %；(3)取标本方法、检验技术、复查次数均影响阳性率。胸液癌细胞总阳性率40 %～87 %。
(三) 胸腔积液分子生物学检查染色体检查：染色体检查和细胞学检查可以互补，恶性细胞染色体数量及结构异常，呈非整倍体、超二倍体或多倍体、巨大染色体或线状微小染色体，染色体缺乏，移位，染色体断裂，粉碎化，出现10 %超二倍体可诊断为恶性胸液。本方法阳性率83 %～91 %。基因诊断：晚近研究发现癌组织中p53、ras、c2myc 基因突变或过度表达。采用联合检测胸液细胞、癌基因蛋白，其阳性率达85% ，特异性100 %。DNA 流式细胞分析：可探测胸液中的恶性细胞，敏感性52 %，特异性100 %，与细胞学联合应用可使敏感性达94 %[6]。
免疫组织化学检测：血清多克隆抗体对胸液中癌细胞行免疫组织化学分析有助于对细胞病理学分类鉴别。
(四) 电视胸腔镜检查电视胸腔镜是近几年来已逐步广泛应用于胸膜腔与肺部疾病的集诊断与治疗于一身的内镜手段，可完全代替过去的剖胸探查手术。它具有创伤小的特点，可全面探查胸膜腔和肺的表面，并能在多处取活组织检查，获得确切的病理诊断和了解胸腔内情况等优点。综合近几年来国内外文献统计的临床资料报告显示， 胸腔镜的胸膜活检确诊率可达93 %～97 % ，肺内结节性或肿块性疾病活检确诊率可达100 %[2]。电视胸腔镜对通常能诊断的疑难性胸膜转移瘤并胸水的患者，是一种安全、简便易行、确诊率可达98. 5 %的诊断方法。通过镜视可直接观察到肺癌胸膜转移瘤病变的形态学特征。胸腔镜亦具有放大作用，对胸膜微小病变可在放大下直接观察，更有利于确诊。86 %的患者可通过在镜视下观察胸膜形态学特征，判断出是否可能恶性。同时在镜视下直接抓取有病变的壁、脏层胸膜行组织活检，既避免了胸穿活检的盲目性，又可使脏层胸膜的转移瘤也获得组织活检。正确区分T3 或T4 ，使无胸膜转移并胸水的肺癌患者(T3)获得了手术根治的机会，使T4 患者避免了不必要的开胸行根治性手术。目前有观点认为，对原因不明的胸腔积液，经3 次胸水或针刺活检细胞学检查仍未确诊者，应尽早行胸腔镜探查确诊，避免盲目的长时间内科治疗，耽误病期，使患者失去治疗机会和良好的预后。
二、 非小细胞肺癌胸腔积液的治疗
非小细胞肺癌并胸腔积液经明确诊断后，如为少量胸水并证实为非肿瘤性，肿瘤TNM分期临床上IIIa期或更早，无疑是有手术根治机会的，主张以手术治疗为主的综合治疗，争取长期生存的可能。但若为恶性胸腔积液，临床分期至少已IIIb 期，治疗效果较差，自然生存期平均约为3 个月，临床治疗上以姑息治疗为主，局部和全身化疗相结合的多学科综合治疗，目标是缓解症状、减轻痛苦和提高生存质量，争取延长生存期[7]。
(一) 非小细胞肺癌胸腔积液的内科治疗
少量积液出现在肺炎及肺癌同侧可能为阻塞性肺炎使胸膜的毛细血管通透性增加致，而同样也存在癌性的可能。因此，对于少量的胸腔积液，诊断更重于治疗，可行胸腔穿刺抽液作生化、免疫与细胞学检查，可不必要求将积液完全引流干净。中等量以上胸水尤其是进展较快的病例，可予反复胸腔穿刺抽液与胸腔闭式引流。胸腔内使用局部化疗药物或者生物免疫调节剂，以及中药提取物，辅以胸腔热疗，并配合全身化疗以达到综合治疗的目的[8]。
1. 胸腔化疗
顺铂是首选腔内用药，有直接作用于肿瘤且不损伤正常组织的特点，同样也可产生全身性的化疗毒性反应，但应控制剂量[9]。博来霉素也是常用的药物，对胸水的局控率高达80%以上。另外，表阿霉素、丝裂霉素、榄香烯也是较好的选择。但易产生包裹性改变。
2. 生物反应调节剂
白介素-Ⅱ可诱导Th、Tc 细胞增殖, 激活B细胞产生抗体, 活化巨噬细胞, 增强NK 细胞和活化的杀伤细胞活性, 诱导干扰素的产生。研究表明，癌性胸液中含丰富的浸润淋巴细胞(TIL)，激活后对自体肿瘤细胞具有很强的细胞毒活性。术后胸内用rIL-2等可起到体内培养、激活胸液中TIL的作用，且更能充分发挥药物、TIL及产生的细胞因子的作用。
沙培林(链球菌灭活制剂)胸腔注射后，可以通过局部炎症后机体修复机制使胸膜通透性降低，减少胸水的产生，并且可以激活机体免疫系统，产生免疫反应，配合注射免疫细胞因子如白细胞介素等，可以主动杀伤肿瘤细胞。香菇多糖是从香菇的种子实体中分离并纯化的抗肿瘤多糖，具有较广的抗肿瘤谱，并有抑制肿瘤转移的作用，其抗肿瘤作用并非直接的细胞毒作用，而是通过宿主的免疫功能起作用；同时，香菇多糖能激活胸腔内渗出的免疫细胞，间接杀伤肿瘤细胞，兼有刺激胸膜粘连固定，减少肿瘤血管通透性及阻碍肿瘤血管形成等，从而达到控制胸水的目的。短小棒酸杆菌胞必佳——红色诺卡菌细胞壁骨架，能增强体内巨噬细胞和NK细胞的免疫活性，具有抑制癌细胞、防止肿瘤复发的作用，免疫增强剂能增加化疗药物疗效，同时减轻毒副作用。
3. 胸腔硬化剂
常用的四环素、滑石粉等，注入胸腔后，通过刺激胸膜剧烈反应，达到使壁层与脏层胸膜粘连，消灭胸膜腔，而达到治疗目的。但都有一缺点，即注入后即产生明显胸痛，往往需麻醉镇痛[10]。
4. 胸腔热疗
肿瘤热疗是加热治疗肿瘤的一种方法，通过胸腔加热治疗可使肿瘤细胞发生变性甚至坏死，可使放疗、化疗增敏。热疗与抗癌药物联合能产生协同作用，其机理为：加温破坏了细胞膜的稳定性，使膜的通透性增加，有利于药物的渗透和吸收，提高细胞内药物浓度和反应速度，增加细胞DNA的损伤，可抑制肿瘤组织对化疗药物引起DNA损伤的修复，增强化疗药物如顺铂对肿瘤细胞敏感性加强。
采用低温生理盐水或篜馏水灌洗，加用化疗药，疗效增强。
超声聚焦技术应用和射频治疗。
(二) 非小细胞肺癌胸腔积液的外科治疗
为控制胸水的渗出和达到彻底根治的目的，有学者采用开胸手术行胸膜肺切除，效果仍不尽人意，且并发症和死亡率也较高。因为晚期非小细胞肺癌已是一个全身性疾病，对于伴有胸水的患者，由于毒素的作用，患者全身状况与免疫功能极度底下，开胸行肺胸膜切除手术的创伤过大，降低了机体的免疫屏障抵御能力，可促进癌细胞的转移和扩散，常达到事与愿违的结果[12]。
电视胸腔镜手术技术的介入，使肺癌胸腔积液患者的生存质量和生存时间得到一定的提高和延长。目前以电视胸腔镜为主导的癌性胸水的多学科综合治疗包括局部治疗和局部加全身治疗，主要的治疗方法有：①胸膜固定术(pleurodesis)：在胸腔镜下彻底地吸尽胸水、分离索条状或膜状粘连及清除胸膜表面沉积的纤维蛋白，将滑石粉(talc)、顺铂、博莱霉素等均匀喷撒在脏、壁层胸膜表面，诱导胸膜产生化学反应，使脏壁层胸膜粘连，闭合胸膜腔，达到消除胸水的目的。也可应用激光或氩气刀对胸膜进行辐射或烧灼，同样能达到类似的效果。②胸腹腔分流术：胸腔镜术中如发现脏层胸膜增厚，形成一个较厚的“盔甲”而无法剥离，限制了已萎陷肺的复张，胸膜固定术往往难以成功。此时应在胸腔镜协助下放置胸内管，并接埋置于下胸壁皮下的分流泵，与腹膜腔相通，达到胸水经分流泵向腹腔分流的目的。③肺楔形切除加胸膜固定术：周围型肺癌伴癌性胸水患者经胸腔镜楔形切除肺原发肿瘤加胸膜固定，达到控制胸水和对肿瘤减量的目的，为后继放、化疗等创造条件。④肺叶或肺楔形切除加部分胸膜切除：通过将胸膜肉眼可见的转移病灶切除，术中和术后行顺铂局部化疗，控制胸水后，再全身化疗，达到消除胸水和控制肿瘤生长和转移的目的。⑤肺叶或肺楔形切除加过继免疫治疗：在胸腔镜下行肺叶或肺楔形切除术后72小时，向胸腔内灌注白介素22 ( rIL22)、肿瘤坏死因子(rTNF)，通过调节和激活机体自身的抗肿瘤系统，应用自体抗癌细胞及所产生的细胞因子主动杀伤肿瘤细胞，以控制胸水的渗出，减少和推迟肿瘤细胞的远处转移。
在一组69 例的电视胸腔镜治疗非小细胞肺癌胸腔积液的临床报道中，有94 %的患者恶性胸水得到控制，生存期超过6个月以上，现已有生存期超过6年的报道。一组27 例胸腔镜手术后获得96%的有效率，追踪观察6 个月，无1 例死亡或发生严重并发症。选择电视胸腔镜手术的最佳适应证，电视胸腔镜将有效治疗恶性胸水，为后继的化疗或其它治疗创造了条件，提高了综合治疗的疗效。临床上仍然有少部分患者，为非癌性胸腔积液，应对原发肿瘤作积极处理。
参考文献(略)
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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