王杰军教授：大规模胃癌组织芯片的构建以及胃癌预后因素的分析
(三) P53和PCNA与临床病理参数间的关系
P53 的过度表达与年龄(＞60 岁)、男性、贫血、腺癌、高分化、浆膜侵犯和淋巴结转移高度相关(P<0.05)；而PCNA则与年龄(＞60 岁)、肿瘤部位(贲门和全胃)、腺癌、高分化、浆膜侵犯、淋巴结转移以及TNM(III和IV期)高度相关(P<0.05)。详见表1、图2.
(四) 影响胃癌预后的临床病理因素及生物因素分析
我们将所研究的因素分为四类：患者相关因素，包括年龄、性别、贫血和肿瘤部位；肿瘤相关因素，包括肿瘤大小、肿瘤类型、分化、肿瘤分期、侵犯深度和淋巴结转移；手术相关因素，包括手术方式(根治或姑息)、切缘以及术中输血；生物学指标，主要为突变型p53和肿瘤增殖指标PCNA。单因素分析当中，年龄(＞60 岁，P<0.001)、贫血(P=0.0002)、肿瘤大小(＞6cm，P<0.001)、分化(低/未分化，P<0.001)、肿瘤分期(III/IV， P<0.001)、侵犯深度(T3/T4， P<0.001)、淋巴结转移(P<0.001)、手术方式(姑息， P<0.001)、切缘(R1， P<0.001 )、术中输血(P<0.001)以及PCNA(阳性表达，P=0.0287)均与患者恶性预后相关。而在Cox 回归多因素分析当中，年龄(＞60 岁，P=0.002)、分化(低/未分化，P<0.001)、肿瘤分期(III/IV， P<0.001)、淋巴结转移(P=0.002)、手术方式(姑息， P<0.001)、术中输血(P=0.012)以及PCNA(阳性表达，P=0.04)均与患者恶性预后相关。包括患者、肿瘤、手术情况和生物学因素在内的综合因素影响了胃癌患者的预后。详见图3。
三、 讨论
芯片技术的迅猛发展为肿瘤的研究提供了便利工具，极大的促进了肿瘤的基础和临床研究。其中三种芯片研究的最为深入，他们是基因芯片、蛋白芯片和组织芯片。基因芯片和蛋白芯片是研究同一种细胞中成千上万个基因或蛋白分子变化的情况，而组织芯片则是研究同一种基因在成千上万中细胞或组织中表达的情况。是传统病理学技术的进一步发展，也是基因芯片和蛋白芯片技术的进一步延伸。它具有高通量、多样本、省时快速、简便经济、结果可靠、广泛用途等优点，目前已广泛应用于肿瘤的研究，包括乳腺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、胶质瘤、肺癌、结肠癌、头颈部鳞癌、宫内膜癌、黑色素瘤等。此外，胃癌相关的组织芯片也不断推出，然而这些芯片所含的样本相对较少，大部分在100-200例左右，代表性不强。我们成功构建了含有超过1000例胃癌的组织芯片，资料齐全、信息量大，利于胃癌的基础研究。结合免疫组化，我们利用这些芯片检测了癌基因突变型p53 和肿瘤增殖指标PCNA 在胃癌中的表达，结果表明两者在胃癌中过度表达，这种表达与胃癌的多个恶性生物学行为相关，而且进展期胃癌中的表达显著高于早期胃癌中的表达，与既往文献类似，提示两者在胃癌的发生和发展过程中均发挥了重要的作用。Zhan， Y. Q.曾于2005年回顾分析了1985至1995年Cancer Center of Sun Yat-senUniversity405 例术后胃癌患者的预后因素，单因素分析表明化疗、Borrmann 分型、肿瘤大小、病理类型和pTNM分期与预后相关，Cox回归分析发现pTNM分期、肿瘤大小和化疗是影响胃癌预后的独立预测因素。然而该研究未涉及患者本身和手术相关因素。复习文献发现，只有TNM分期和淋巴结转移是所有文献公认的独立预后指标，其他如肿瘤大小、侵犯深度、性别、年龄、手术切缘残留、贫血、输血等因素在预后中的意义存在争议，因人种、地理位置、试验设计和样本数量等而不同。本研究收集资料比较全面，可以将可能影响患者预后的因素分为四类：1.患者相关因素，包括年龄、性别、贫血和肿瘤部位；2.肿瘤相关因素，包括肿瘤大小、肿瘤类型、分化、肿瘤分期、侵犯深度和淋巴结转移；3.手术相关因素，包括手术方式(根治或姑息)、切缘以及术中输血；4.生物学指标，主要为突变型p53和肿瘤增殖指标PCNA。在患者相关因素中，年龄是一独立预后因素，老年患者预后要差于年轻患者，Saito， H.等分析之所以老年患者预后差，与年轻患者相比，老年患者耐受性差、淋巴结难以彻底清除以及全身化疗难以规范进行有关。有研究认为贫血与预后相关，但在我们结果中单因素分析贫血影响预后，而多因素中未发现相关性，可能肿瘤的分期影响了贫血的作用，因为Shen， J. G.等发现贫血只与I和II期胃癌患者的预后相关。性别、肿瘤部位不是影响胃癌患者预后的决定因素。在肿瘤相关因素当中，单因素和多因素均表明肿瘤分化、TNM分期和淋巴结转移影响胃癌患者的预后，与文献结果一致。单因素分析中肿瘤大小是临床预测预后的指标，但多因素分析中并不是独立的影响因素，可能淋巴结转移和侵犯深度影响了其在多因素分析中的贡献度。在手术相关因素中，根治术和姑息术对胃癌患者的预后产生决定性的影响，单因素和多因素分析均提示根治术患者的预后显著好于姑息术患者。而切缘残留癌细胞在多因素分析中并不是一个独立预测指标，可能术后的治疗相关。本研究中我们发现输血是影响胃癌患者预后的独立指标，国内未见相关报道。国外对于输血对于患者影响争议较大，部分研究认为，输血可引起免疫抑制，进而影响患者预后，而其他研究则认为肿瘤的分期和大小更为关键。我们研究认为输血同肿瘤分期在影响胃癌患者方面是平行的，是一个独立的影响因子，但具体原因有待于深入研究。在生物学因素中，我们选取了两个研究的最为广泛深入的两个指标：p53 和PCNA，结果表明PCNA是一独立预后指标，而p53则不是。综上所述，在上海胃癌手术后人群中，年龄、分化、肿瘤分期、淋巴结转移、手术方式、术中输血(P=0.012)以及PCNA是独立的预后指标。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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