于金明教授：生物靶区与生物适形放疗研究进展
山东省肿瘤医院
于金明 陈少卿
于金明 教授
于金明教授近照
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各种影像学方法在肿瘤诊治疗过程中均发挥着重要作用。X 线、CT 、MRI 等主要反映解剖形态变化，属解剖学影像范畴，而单光子发射计算机断层(single photon emission computed tomography，SPECT)、正电子发射断层(positron emission tomography，PET)等可以提供组织和细胞的代谢、增殖、乏氧状态乃至基因表型的影像，属功能影像或生物学影像范畴，它为更全面地了解肿瘤和正常组织的功能状态提供了更好的手段。
靶区确定是放疗的关键步骤之一。ICRU50 号和 62 号报告明确规定了大体肿瘤区(gross tumor volume，GTV)、临床靶区(clinical target volume，CTV)和计划靶区(planning target volume，PTV)的概念。这在放疗计划特别是三维适形放疗(3 dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)和调强放疗(intensity modulatedradiotherapy，IMRT)中得到了广泛认可和应用。功能影像能够确定靶区内癌细胞分布以及靶区内不同区域放疗敏感性的差异，从而对靶区的确定有了新的认识[1]。由于功能影像的快速发展，直接导致了生物靶区(biological target volume，BTV)及生物适形调强放疗(biological IMRT，BIMRT)等概念的产生。
生物靶区指由一系列肿瘤生物学因素决定的靶区内放射敏感性不同的区域，这些因素包括：乏氧及血供、增殖、凋亡及细胞周期调控、癌基因和抑癌基因改变、浸润及转移特性等。它既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考虑正常组织的敏感性差异，而且均可通过分子影像学技术进行显示。BIMRT 则是指利用先进的物理 IMRT 技术，给予不同的生物靶区不同剂量的照射并最大限度地保护敏感组织。本文就BTV 和 BIMRT 的研究进展并结合我院的工作综述如下。
一、实验研究
(一) 肿瘤代谢显像的研究。
目前研究最广泛的代谢显像剂主要包括：18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)、11C-蛋氨酸(11C-MET)和18F-胸腺嘧啶(18F-FLT)。
18F-FDG是目前临床应用最广泛的正电子显像剂，它是葡萄糖结构的类似物，通过细胞膜上的转运蛋白进入细胞内经己糖激酶催化生成6-磷酸-FDG，此产物滞留细胞内但并不参与进一步代谢，可以反映体内葡萄糖的利用状况。绝大多数恶性肿瘤具有高代谢的特点，因此，18F-FDG可用于恶性肿瘤的诊断并了解其累及范围。研究表明，18F-FDG对于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、头颈部等肿瘤的诊断和定位均有重要意义。FDG PET影像精度和进一步开发应用仍将是生物靶区显像研究的重点。我院王学涛等[2]用不同浓度18F-FDG灌注体模上的标志点和不同尺寸的圆柱体并进行PET和CT扫描，比较圆柱体的PET影像体积和CT影像体积，以及PET/CT的融合精度，结果显示圆柱体PET影像体积和CT影像体积有较好的一致性，PET/CT同机融合的精度完全符合放疗的临床要求，18F-FDG PET影像可用于肿瘤范围的勾画。
11C-MET是目前用于肿瘤PET最多的氨基酸类显像剂之一，它能反映体内氨基酸的转运、肿瘤氨基酸的代谢及蛋白质的合成，常用于脑胶质瘤的诊断和定位。Grosu等[3]利用11C-MET PET与CT进行融合指导脑瘤的立体定向放疗，图像自动融合精度达到2.4±0.5mm，达到了治疗要求。同时11C-MET PET可更清晰地显示术后残存的肿瘤以及对侵犯海绵窦等特殊结构的侵犯，从而有利于更精确地确定放疗靶区。
18F-FLT是一种胸腺嘧啶类似物，能够和胸腺嘧啶一样进入细胞内并被磷酸化，但不能参与DNA合成，也不能通过细胞膜返回到组织液而滞留在细胞内。它通过反映胸苷激酶-1活性而间接反映肿瘤细胞增殖状况。Buck等[4]对30名肺结节患者行18F-FLT PET显像，SUV作为半定量分析指标，显像后2周内行外科切除术或穿刺活检，对肿瘤细胞的增殖活性进行定量评估，分析18F-FDG和18F-FLT与肿瘤细胞增殖活性的相关性。结果显示：22名患者为恶性，平均增殖指数为30.9%；8名患者为良性，平均增殖指数<5%。除1例NSCLC原位癌和1例低增殖指数(10%)的高分化大细胞肺癌患者外，其余11例NSCLC患者的18F-FLT SUV均显著升高。18F-FLT SUV与增殖活性有显著相关性(r＝0.87，P<0.0001)。结果表明恶性病灶对18F-FLT的摄取是特异性的，有助于良恶性鉴别诊断、增殖情况的评估以及预后的判断。
(二) 肿瘤乏氧显像的研究。
肿瘤乏氧一直是放射生物学家研究的热点，利用简便、准确的方法确定活体肿瘤的乏氧状态，既能有效地解决乏氧抵抗问题，又能根据肿瘤乏氧状态勾画BTV，从而进一步提高放疗疗效。从已经进行的研究看，乏氧显像剂可分为硝基咪唑类(MISO)和非硝基咪唑类化合物。
MISO是最常用的乏氧显像剂之一，该类物质能与乏氧细胞特异性结合，可以反映肿瘤乏氧区域分布情况。常见的MISO显像剂包括18FMISO、18FETNIM等多种化合物及其衍生物。18FMISO为放射性卤素标记的硝基咪唑化合物，是第一个用于临床诊断研究的硝基咪唑类化合物，能较好地反映肿瘤乏氧情况。Rasey等[5]利用18FMISO观察了37例肿瘤患者，在36例中观察到了乏氧情况，其中21例NSCLC乏氧比例平均为47%。Lehtio等[6]利用18FETNIM检测头颈部肿瘤患者乏氧状态，3小时的肿瘤/肌肉吸收比在1～4，优于18FMISO，18FETNIM是一种极具前途的乏氧显像剂。
非硝基咪唑类主要包括酮肟(AO)类化合物和Cu标记的BTS(二硫半卡巴胂)衍生物。①酮肟(AO)类化合物，以99mTc-HL91的研究最引人注目，99mTc-HL91是放射性金属核素标记的乏氧显像剂，多种实体瘤动物显像试验验证了99mTc-HL91探测乏氧组织的可行性。我院李玲等[7-9]对30例NSCLC患者进行了99mTc-HL91SPECT显像，采集注射99mTc-HL91后2 h、4 h及6 h肿瘤的各方向平面图像，分别勾画各时相肿瘤和对侧相应部位感兴趣区，计算靶/非靶(T/N)比值。结果显示99mTc-HL91选择性地浓集于肿瘤组织，浓集区域与CT显示肿瘤区域一致，放疗前后T/N比值具有统计学意义，且与肿瘤变化和患者生存期之间具有很好的相关性。研究提示99mTc-HL91显像确定肺癌患者的乏氧状态和放疗过程中的改变，可以于放疗前预测肿瘤变化和生存期。②Cu标记的BTS衍生物，主要包括62Cu-PTSM和62Cu-ATSM等。该类化合物具有较高细胞摄取量和更快的从正常氧合组织清除速率，而铜核素的半衰期也较长，从而可以提供更高质量PET图像，是一类较有希望的显像剂。进一步研究显示，该类物质乏氧显像指导调强放疗可使乏氧组织的受照剂量增加而较少影响正常组织。Chao等[10]以62Cu-ATSM 进行PET乏氧显像，并与CT 图像融合后勾画靶区，将62Cu-ATSM摄取高于正常组织2倍定义为乏氧肿瘤区，以此制定调强放疗计划，结果乏氧肿瘤区剂量达到80Gy/35次，肉眼靶区同时接受70Gy/35次，临床靶区剂量为60Gy，达到了较满意的疗效，初步证明62Cu-ATSM显像指导IMRT的可行性。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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