金懋林教授：进展期胃癌规范化全身化学治疗
进展期胃癌规范化全身化学治疗
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所 金懋林
金懋林 教授
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胃癌是全球最常见恶性肿瘤之一，在发达国家胃癌发病率下降，但死亡率下降不显著，居恶性肿瘤死因的第二位。死亡率居高不降是由于早诊率低，Ｉ期检出率仅占10%。进展转移期(晚期，IV期)则占到40%。根治手术后复发转移率高达40%-60%。部位依次是腹膜，淋巴结，局部以及血行脏器转移。晚期胃癌已失去手术切除治愈机会，全身化学治疗成为综合疗法的主要手段。已有四项挽救全身化疗与最佳支持治疗(BSC)随机对照试验证明，患者接受化疗可显著延长生存，并可改善生活质量。即使这些试验受试者例数较少，但已为各国肿瘤学界接受得到共识。晚期胃癌患者无化疗禁忌就应接受全身化学治疗期望获益。在恶性肿瘤中，胃癌对化学药物相对敏感，至今没有标准规范化疗方案。上个世纪九十年代设计众多联合化疗方案，仅从单一中心作了II期临床试验，经受不住III期试验考证，纷纷被淘汰。循证医学的发展与重视使肿瘤化学治疗提高到新水平，大样本随机对照多中心III期临床试验结果认定为高水平证据，使晚期胃癌全身化疗规范化有据可依，让患者获得最佳利益。
一、 进展期胃癌全身化学治疗规范化历程
胃癌化学治疗从晚期胃癌起步，并推广到围手术化疗及区域化疗，经历了四十余年历程。可分成三个阶段；1960年至1970年，以单药治疗为主。1980年前后，对联合化疗的效果取得共识，设计出众多联合化疗方案，如以5-FU为基础的FP(5-FU, DDP), FMC(5-FU, MMC, Ara-C), 以蒽环类为基础的FAM(5-FU,ADM, MMC), EAP(VP-16，ADM，DDP)，FAMTX(5-FU，ADM，MTX), ECF(EPI，DDP，5-FU)等。这些方案首先由单中心少数病例报告，以缓解率为主要目标。至上世纪末到现在开展以新药为基础的联合化疗研究进入新阶段，以生存期、生存质量及安全性为终点目标。以循证医学高水平证据为治疗规范的基础。从上述晚期胃癌全身化学治疗研究过程看，在1960年至1990年间，单药及联合化疗临床试验大多数是无对照的系列病例II期临床验证，这些结果可信度较差。至1990年以后，重视循证医学(Evidence-basedmedicine, EBM)临床治疗试验，对化学治疗的有效性与安全性必须进行大样本随机对照试验(Randomized-controlled trial, RCT)，其基本原则是；设立对照，随机分组及盲法试验。使结论客观，公正，公平可靠。在这十多年中对上述流传的联合方案进行了RCT(III)试验，与以5-FU加DDP(CF)的基础方案或不同联合方案间对比，大多数联合方案落败。仅有以CF为基础加EPI的ECF方案比其它联合方案具有优势。本世纪以来，大样本多中心III期RCT明显增多，仅2003-2007年已完成含新药联合化疗方案6项。显示含新药方案在有效性上均优于CF(DDP，5-FU)。一线化疗RR%比CF提高了10％，mOS延长了1个月，达到9个月。这些高水平的证据得到包括美国NCCN(National Comprehensive Cancer Network)在内的国际肿瘤学界共识，并成为晚期胃癌全身化学治疗规范化临床实践指南。
二、 进展期胃癌全身化学治疗规范化指南
胃癌属于化疗相对敏感肿瘤，对一些抗癌药天然耐药，且易产生继发性耐药，联合化疗使RR%提高，但CR%很少，TTP短，OS延长不显著。大剂量化疗未能增效而毒性增加。至今没有标准化疗方案。因此晚期胃癌化学治疗规范化更有重要意义。规范化学治疗要求从事肿瘤化疗医生结合患者个体情况，采用得到共识的化疗方案，这些方案必须是有高水平循证医学证据，使用规范化疗方案，会让患者得到最佳利益。规范化疗方案的产生是按照循证医学原则，进行大样本多中心设对照组随机分组及盲法试验，按GCP(Good Clinical Practice)要求进行试验，这个化疗方案在有效性和安全性均具有显著优势，并得到全球肿瘤学界共识。为了推荐提供最新，最优肿瘤诊治规范，美国成立了NCCN(National Comprehensive CancerNetwork)。是由全美最有权威性著名肿瘤中心专家组成，是非赢利的中立性组织，并得到全球肿瘤学界认同。NCCN对循证医学证据强度分为三类，上述的证据类别属于1类，证据强度列为2类者，基于包括临床经验在内的低水平证据，属于2A类者，是达成共识可行，2Ｂ类适于使用意见不一致，但无较大分歧。因此对证据强度1类，2A，Ｂ类均可结合实际情况使用。属于3类者适宜性有较大分歧，不应推荐使用。中国已与NCCN合作，对包括胃癌在内的常见恶性肿瘤，结合中国实际，与NCCN讨论得到共识，已完成NCCN07胃癌中国版制定，这对国内胃癌规范治疗有推进作用。NCCN临床实践指南的指导建议随着新的临床证据出现不断更新，每年至少更新一次，以保证最新信息及时呈现，使得患者尽快得到最新与最佳的治疗从而获取最佳利益。NCCN 07胃癌版本中对晚期胃癌化疗证据在原有5-FU为基础及DDP为基础联合化疗中新增加了OXA为基础，Taxanes为基础，IRI为基础的方案。并推荐DCF及ECF为1类证据强度。这样就明确将5-FU类，铂类，紫杉类及拓扑异构酶I抑制剂类的四类六种新药，如CAPE，S-1, OXA, TAX, TXT, IRI列入联合化疗指南中。有利于从新药方案产生晚期胃癌标准化疗方案。
三、 进展期胃癌全身化学治疗现状
晚期胃癌化学治疗史，从以单药治疗胃癌年代5-FU(1960)计起至CAPE(2001)年经历了四十年。在单药治疗有效的基础上发展联合用药治疗。主要治疗胃癌的药物大体归纳四大类，二十余种药。抗代谢药中主要有5-FU及其前体药FT-207, UFT, S-1, 5'-DFUR, CAPE。还有HCFU, MTX, Ara-C, GEM。烷化剂中铂类的DDP与OXA。CTX以及亚硝脲类BCNU, CCNU, Me-CCNU。抗生素类的MMC, ADM, EPI, THP。以及植物生物碱中的HCPT, IRI, VP-16, TAX, TXT。自1993年至2001年八年间，四类六种新药成为胃癌化学治疗新热点。近年文献统计，含六种新药治疗晚期胃癌者占95%以上。这些新药是：5-FU口服前体药：卡培他宾(Capecitabine，CAPE)，替吉奥(S-1，TS-1)，紫杉类：紫杉醇(Paclitaxel, TAX，PCT)，多西紫杉醇(Docetaxel，TXT，DOC)。第三代铂类: 奥沙利铂(Oxaliplatin, OXA, L-OHP)。拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康(Irinotecan, IRI)。ASCO(2007)报告一线治疗AGC II/III期临床试验全部为含新药方案，含有5-FU类中50%以S-1或CAPE取代5-FU, 其次是含OXA, TAX, TXT的方案。有三项大样本，多中心RCT(III)报告：S-1与S-1加DDP或S-1加IRI与5-FU或IRI加DDP的对照试验结果，显示S-1或S-1+DDP的有效性具有明显优势。另一关注的试验是被NCCN列为1类证据强度的DCF(TXT，DDP，5-FU)方案，就其血液毒性问题，有三项II期修正方案，使血液毒性明显下降，这还有待RCT(III)验证。
中国大陆开展晚期胃癌全身化学治疗研究以新药试验为主流，ACOS＆CSCO(2006)报告含新药者占到96％，但与规范化GCP研究还有不少差距，开展或参与国际协作大样本，多中心RCT(III)高水平试验很少。不少报告仅有RR%，未报告TTP，OS及QOL。且判效标准未采用RECIST，不良反应未用NCI-CTC标准。在用药方法中对5-FU给药方法还使用LV drip加5-FU dripx5天及5-FU civx5天加用LV drip的不规范方法。这些都是AGC全身化疗规范化亟待重视和解决的问题。
四、 进展期胃癌规范化全身化学治疗
(一) 以5-FU(5-FU/LV)或5-FU前药(CAPE，S-1)为基础的联合化疗
5-FU是治疗胃癌的基本用药之一，四十年中两项研究进步使其长盛不衰，即亚叶酸钙(Calcium folinate,CF, leucovorin, LV)生化调节使5-FU增效及5-FU持续24h输注(Continous intravenous, civ)。二者有理论基础根据，并得到循证医学高水平证据。从而产生了得到共识的规范化用法：Mayo Clinic方法: LV 20mg/m2,bolus, 5-FU 425 mg/m2 bolus或LV 200 mg/m2, iv 2h, 5-FU 370 mg/m2, bolus。两法均连用5天，每4周重复。bolus不同于静脉推注，也不是静脉滴注(drip), iv注入过快，不良反应重，而5-FU drip又不能使其与LV在血中同步，bolus是经由壶入快速滴注15-30分钟，使LV与5-FU血液中峰值同步到位，达到最佳生化调节作用。5-FU civ使之与癌细胞作用持续延长，增强抗癌效果。de Gramont(1984)将LV/5-FU与5-FU civ巧妙组合成LV5FU2法：LV 200 mg/m2, iv 2h, 5-FU 400 mg/m2, bolus, 5-FU 600mg mg/m2, civ 22h, d1, 2, q2w。以后又推出简化改良法(sLV5FU2)。RCT(III)证明LV5FU2法优于Mayo法，并为国际肿瘤学界认同。据最新统计，国际文献报告治疗AGC采用sLV5FU2法占44%，中国大陆报告占41%，美国到2005年统计用sLV5FU2法治疗CRC达到61%。5-FU civ 24h x5天 q3w也是规范方法(如DCF方案中5-FU用法)。用量600-750 mg/m2/d,由于体内LV库容限制，5-FU civ≥5天时不加LV。从中国大陆2006年治疗AGC报告统计采用sLV5FU2及5-FU civ规范方法者占59%，但还有41%使用LV drip 2h, 5-FU drip 4-6h 或5-FU civ x5 天加入LV的不规范不合理的方法。
5-FU前药CAPE及S-1近年治疗AGC报告显著增加，并已超过了5-FU．高水平RCT(III)的证据提示两种前药的优势。CAPE联合用药规范用法是：1000mg/m2，p.o，bid(2000mg/m2/d)连服两周，q3w。2006年一项多国多中心RCT(III): XP(CAPE＋DDP)vs FP(5-FU＋DDP)，入组AGC一线治疗316例，XP vs FP: RR％：41 ：29(P＝0.03)，mPFS(月):5.6:5.0， mOS(月):10.5:9.3。XP组RR%有显著优势。但生存状况与安全性两者相似[1]。同期中国大陆多中心验证 XP一线(II)治疗AGC 120例(ASCO,2006)。 DDP采用分次20mg/m2/dx5d，而上项试验为80mg/m2，d1 均为q3w，结果RR 46％(CR10％)，mTTP 9个月，mOS12月，且不良反应更低[2]。S-1单药治疗AGC, 日本报告RR 45％，欧美报告25%，中国报告24.7%。日本多中心RCT(III) S-1 vs S-1＋DDP随机入组152例：153例(ASCO，2007)，结果RR(%) 31.1：54.0，mOS(月)：11.2：13.2(P=0.0366)[3]。中国多中心试验S-1 +DDP vs. 5-FU+DDP 入组74例：73例，RR(%) 37.8:19.2(P=0.021),mTTF(月)： 5.3:2.8(P<0.001), mOS(月)：12.9:9.2(P=0.060)，FP 组中PD者42例转入S-1单药治疗。以上RCT(III)证据显示 CAPE+DDP 或S-1+DDP在有效性具有优势。
(二) 以铂类(DDP，OXA)为基础的联合化疗
铂类药是胃癌化疗主要药物，DDP与OXA是最常用铂类药。以铂类为基础联合5-FU类组成二联方案或以FP为基础加第三药构成三联方案者占到铂类联合方案的97％。可以认为5-FU类与铂类联合治疗AGC共生共存。HD DDP 联合5-FU构成互补性抑制DNA及LD DDP生化调节5-FU增效作用，都得到临床试验证据。FP(CF，5-FU+DDP)被全球肿瘤学界及权威肿瘤机构公认为AGC化疗的基础联合。FP＋EPI(ECF),FP+TXT(DCF)三联方案均被认定为1类高水平证据建议使用。新药联合方案的RCT(III)也均与FP(CF)对照，如XP(CAPE, DDP), S-1＋P(S-1＋DDP)，DCF( TXT, DDP, 5-FU),FLO(LV/5-FU，OXA),LFI(LV/5-FU，IRI)的RCT(III)均以FP为对照组。FP的规范用法是5-FU 600-750 mg/m2/d，civ, 24h x 5天，DDP 60-80 mg/m2，d1，q3w。DDP也可分次≤20 mg/m2 /d x5天。2000年以来FP在多项RCT(III)一线治疗AGC作为对照组结果RR25％，mOS 8.7月。
OXA联合5-FU的FOLFOX一线治疗AGC首先由法国[4]与中国报告II期结果[5]。 从2001 - 2006年报告：FOLFOX治疗AGC计1188例，mRR 48%(29%-62%), mTTP 5-7月，mOS 8-11月。Al-Batran(ASCO, 2006)报告多中心RCT(III)一线治疗AGC, 入组220例，FLO(LV/5-FU civ + OXA) vs FLP(LV/5-FU civ+DDP), 结果RR(%) 34:27(P=0.012), mTTP(月) 5.7:3.8 (P=0.019), mTTF(月) 5.3:3.1(P=0.028)。3/4级不良反应8.9%：18.6%(P=0.046)。充分证明OXA取代DDP 与5-FU联合的优势有可靠证据[6]。
一项获得NCCN列为1类高水平证据的REAL-2试验，历时四年的大样本多国多中心对照CAPE与5-FU和OXA与DDP的ECF vs ECX vs EOF vs EOX 试验，由 Cunningham(ASCO, 2006)报告，入组总数1002例，G-EJ腺癌及胃癌，EPI 50 mg/m2, d1,CAPE 625 mg/m2 p.o. bid, 5-FU 200 mg/m2/d civ, DDP 60 mg/m2/d1, OXA130 mg/m2/d1 q3w。RR% EOX(EPI, OXA, CAPE)高于其他三组。mOS(月)：EOX vs ECF 11.2 :9.9(P=0.025)。EOX有显著生存优势[7]。
(三) 以紫杉类(Taxanes)为基础的联合化疗
此类药有紫杉醇(TAX)与多西紫杉醇(TXT)。 单药一线治疗AGC，近十年中已有多篇报道，RR均在20%上下。本世纪以来，Taxanes 联合化疗报告逐年增多。从ASCO年会2001-2007年报道，AGC联合化疗中含ＴAX或ＴXＴ者从14％(2001)猛增至2007年40％以上。CSCO年会(2006)报告达到50％。形成治疗AGC的热点。当前研究重点是：Taxanes与哪种化学药是最佳组合，三联用药或二联用药孰为优，TAX vs TXT治疗AGC谁具优势，TAX或TXT最佳剂量强度(DI)与剂量密度(DD)以及对NCCN确认为1类证据的DCF方案评价等问题。
TAX 联合治疗AGC至今没有高水平的RCT(III)报告，仅从近年II期试验报告分析，联合化疗组成主要有三；TAX+5-FU类(5-FU civ, CAPE，S-1)二联方案，TAX+DDP 二联方案，PCF(TAX，DDP，5-FU)三联方案。mRR% 分别是 41.2(35-65.5): 44(37-46): 51( 48-63.8)，mOS(月)分别是 12(9-12.3): 11.2(10.3-13.8):11(6-14)。从有效性看，二联，三联以及联合不同药物未见优劣，这有待RCT(III)结果，至今还推荐不出规范联合方案。关于TAX的规范用法，从报告中有135至175mg/m2,q3w 或60-80mg/m2,qwx3 q4w。计算DI也有差别，但RR%与OS未见显著差别。从以上多篇II期临床试验报告都没有得出TAX规范化疗方案。TXT联合治疗AGC(II)临床试验多于TAX，有与5-FU或DDP联合的二联方案及与FP联合的三联方案。
由Ajani(MD Anderson)及Van Cutsem(EORTC)牵头的V325多国多中心大样本RCT(III)DCF vs CF研究结果是紫杉类迄今为止唯一高水平证据。V325(II )RCT：DC(TXT 85mg/m2，d1，DDP 75mg/m2，d1 q3w) vs.DCF(TXT 75mg/m2，d1，DDP 75mg/m2 d1，5-FU 750 mg/m2/d，civ，d1-5，q3w)。入组一线治疗例数63:61，RR% 31.8:54.1(P=0.012)，经独立数据评估委员会(IDMC)决定DCF 进入RCT(III)。DCF(方法同前)vsCF(DDP 100 mg/m2，d1, 5-FU 1000mg/m2/d, civ，d1-5, q4w)。2006年JCO正式发表结果, DCF vs CF，入组一线治疗例数 227:230, RR(% )37:25(P=0.011)，mTTP(月)5.6：3.7(P=0.0004), mOS(月)9.2：8.6(P=0.0201)。3/4 级不良反应，中性粒细胞减少 82%:57% ，粒细胞减少发热 30% :14%。DCF方案一线治疗AGC疗效明显优于CF或DC[8]。2006年3月美国FDA批准DCF方案一线治疗AGC。近两年中国大陆验证了DCF方案，国人难以承受严重血液学毒性，即使减少DDP或5-FU用量也无助减轻血液学毒性。国际肿瘤学界也关注这一问题, ASCO(2007)有三篇II期临床试验，在保持有效水平前提下，将TXT剂量减为60 mg/m2，或分次30 mg/m2 d1, 8, q3w。或以OXA代DDP及CAPE代5-FU, 均可减轻血液毒性。
TAX与TXT 在治疗AGC孰为优是临床关心的问题，Park(2006)报告RCT(II)结果：PF(TAX175 mg/m2，d1, 5-FU 500 mg/m2 /d civ d1-5 q3w)vs DF(TXT 75mg/m2，d1，5-FU用法同PF, q3w)。收治AGC 77例，PF vsDF: RR(%) 42:33(P=0.53)，mTTP(月)9.9: 9.3(P=0.42)．3/4 级不良反应(％)：68:85(P=0.09)．均无统计学差别。治疗中用药减量者 PF 9%：DF19%有显著差别(P<0.01)[9]。据此试验，在治疗AGC时，依据患者具体状况个体化选定TAX或TXT。
(四) 以IRI为基础的联合化疗
伊立替康(Irinotecan, IRI, CPT-11)单药治疗AGC RR 18%，Pozzo(2000)，V306 RCT(II)结果：IRI+LF vsIRI+DDP，例数74:72，RR(%) 34:28，mTTP(月) 6.5：4.5(P=0.0001), mOS(月)10.7：6.9(P=0.003)。一年生存(% )44:25, 且IRI+LF 不良反应小，证明IRI+LF 有生存与安全的优势[10]。Dank(2005)报告RCT(III)结果：ILF( IRI 80 mg/m2, 5-FU 2000 mg/m2 civ 24h, LV 500 mg/m2，qw x6, FULIRI)vs CF(DDP 100mg/m2，d1，5-FU1000mg/m2 civ 24h x5d，q4w)，入组例数170:163，RR(%) 32:26(N.S)，mTTP(月)5.0:4.2(P=0.088)，mOS(月)9.0:8.7(P=0.53)。ILF 除腹泻外其他不良反应少，ILF的RR，TTP，OS有提高的趋势[11]。IRI与其它新药联合如 FOLFIRI，FOLFOXIRI及加CAPE，S-1，Taxanes等均有待高水平RCT(III)的临床研究。
五、 结语
进展期(晚期)胃癌全身化学治疗近年有了显著进步，四类6种新药为基础的联合方案成为AGC化疗的主流。全球报告众多新药联合方案显示了优势。如何选用新方案是当前实际问题。从患者最佳利益出发，胃癌规范化治疗十分重要。以循证医学原则高水平的大样本多中心随机盲法对照(III)试验结果是规范化治疗的最好证据，推荐临床使用。对有对照组，样本量不足或未随机分组，以及无对照组的系列病例观察应扩大验证并慎重采纳。遵守高水平证据结合患者个体实际状况的化学治疗会使患者得到最佳利益。规范化治疗随临床研究进步与时俱进并不断更新。晚期胃癌标准化学治疗方案将从有高水平证据的新药方案中产生。
近年中国大陆开展新药联合治疗晚期胃癌已出现高潮，进行了多项多中心II期临床试验取得不少成果，也存在不少差距。与国际协作少，高水平的RCT(III)很少, 在用药，判效，安全评估不规范等问题亟待改进。按照GCP标准，加强多中心合作，多参与国际合作项目使中国晚期胃癌全身化学治疗达到国际先进水平。
参考文献(略)
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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