蔡三军教授：直肠癌的治疗新进展
复旦大学附属肿瘤医院 蔡三军
蔡三军 教授
蔡三军PPT
目前，大肠癌已成为我国第五位常见恶性肿瘤，其发病率逐年上涨，在大城市增幅更快。在上海市区，大肠癌已经成为第二大常见恶性肿瘤。随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升，但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。直肠癌尤其是中下段直肠癌的由于其解剖位置以及与周围组织的关系密切，手术治疗比较困难、并发症较多、功能性损伤较常见、复发率较高。同时虽然放疗或放化疗在直肠癌中的应用能够显著降低直肠癌的局部复发率，但是其对延长患者生存的价值较小。以外科手术为中心的多学科综合治疗已经显示了其独特的优越性，能够显著改善患者的生存时间和生活质量，降低局部复发率和提高保肛率。但是目前传统的外科手术治疗已经到达了一个瓶颈阶段，因此如何开展新的外科治疗研究结合多学科综合治疗从而改善患者预后、提高患者生活质量成为现今直肠癌外科治疗的研究热点。本文以直肠癌的外科治疗为中心，重点介绍一些新的治疗手段在直肠癌中的应用及其与多学科综合治疗的结合。
一、 直肠癌的外科治疗
(一) 开腹直肠癌手术的治疗难点直肠癌的手术有3 个难点：保肛、膀胱性功能的损失、较高的局部复发率。过去，中低位直肠癌占直肠癌的70% ，Miles手术是中低位直肠癌治疗的金标准。 但近年来中高位直肠癌比例明显增加，同时随着人们对直肠肿瘤的认识的增加、同时对生存质量的要求的提高、医疗器械的发展、保肛手术得到了巨大的发展，目前接近80%以上的直肠癌手术为保肛手术。v肿瘤切除的切缘不应仅是下切缘而应是：上切缘、下切缘和环形切缘。肿瘤的上切缘一般是足够的，临床上重视不多；直肠癌的手术中下切缘的距离一直是直肠癌手术的焦点，也是争取提高保肛的最关键问题。目前大多数学者认为：肿瘤下切缘根据肿瘤的类型选择2-3cm，近NCCN 指南建议下切端大于1cm即可，如小于1CM需行快速病理检查，以保证切缘阴性。但作为一个肿瘤外科医生必须始终把肿瘤的根治性切除放在第一位，不要把满足病人的要求和片面提高保肛机率放在第一位；环形切缘Circumferential(Redial) Margin (CRM) 是指包绕受到肿瘤最深浸润处肠壁的肠周围组织切缘。NCCTG 的研究显示：CRM<1毫米，局部复发率是25%；而CRM≥1毫米，局部复发率仅为3%。荷兰的一组报道：CRM≥2毫米，局部复发率为6%；CRM<2毫米，局部复发率为16%；CRM<1 毫米，局部复发率38 %。由于直肠前后方均有较清晰的间隙，使用全系膜切除可以最大限度保证CRM。需要注意的是：侧韧带处，由于不存在明显的间隙且又为植物神经的主要通道，因此在此处容易出现环形切缘的不足。为了保证足够的环形切缘，同时又尽量保留侧韧带附近的植物神经，建议根据肿瘤情况最大限度切除肿瘤侵犯侧侧韧带，同时用电刀切除避免钳夹结扎侧韧带，以减少植物神经损伤。
直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出，目前已经成为直肠癌的标准治疗术式，强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME 手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME 手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。尽管目前对于TME 手术能够提高直肠癌患者的保肛率和是否会提高术后并发症特别是吻合口瘘的发生存在一定的争议，但是直肠全系膜切除的提出对正确进行直肠癌的规范手术有一定的指导意义。
直肠癌的淋巴结清扫主要有上方、侧方和下方淋巴结切除。①直肠癌的上方转移是最主要的转移方向。肠系膜下动脉起始部周围的淋巴结清扫是多数临床医生的上方清扫终点。Pezim于1984 年发表了关于是否在肠系膜下动脉根部结扎的研究，其586 例上方清扫在肠系膜下动脉根部结扎、切断者与784 例在左结肠血管分支下方切断者比较，二组在任何一期5 年生存率均未显示差异；②直肠癌的侧方淋巴结清扫 腹膜反折以下的直肠癌其的淋巴回流除了向上以外，尚有向侧方转移的可能，直肠癌侧方的淋巴转移概率欧美报道的转移率较低，日本报道的多高，大多数在7-12%的范围。进行侧方清扫的直肠癌5 年生存率提高5-12%，值得进行侧方淋巴清扫。目前大多数学者对侧方清扫认为不必常规进行。主要依据是：侧方清扫淋巴结阳性率低，多数报道小于10%；生存率改变不明显，部分生存率改变是由扩大清扫后造成的分期位移造成的；侧方清扫手术时间延长、手术风险增大、手术后并发症增高、手术费用增加；无前瞻性随机分组的研究，多为单组、回顾性分析。③直肠癌的下方淋巴结清扫，以齿状线为界限，其上方的淋巴主要向上方引流，其下方的淋巴主要向下方引流。侵犯肛管的癌肿出现下方即腹股沟转移，有同时合并有腹股沟转移和异时发生腹股沟转移。对于发生同时腹股沟转移的患者，临床上有二种处理方法：同时进行直肠癌根治术和腹股沟或髂腹股沟淋巴结清扫术；分期进行直肠癌根治术和腹股够淋巴结清扫术，先进行肠癌手术待手术恢复后(6 周)再进行淋巴结清扫术。至于选用那种方法要根据患者的情况、肿瘤的情况以及手术者的情况决定，多数医生选用分期进行手术，主要考虑患者的耐受性。对于预防性腹股沟淋巴结清扫术，但是多数学者考虑淋巴下方转移机率小于20%、手术创伤大治疗效果差，认为预防性清扫的价值不大。
(二) 直肠癌的微创治疗
1. 腹腔镜直肠癌切除手术
腹腔镜手术的主要优点是：手术局部创伤小，如切口小减少了腹腔脏器的暴露；手很少进入腹腔，减少腹腔脏器的浆膜的损伤减少了粘连的机会；由于超声刀的应用极大的减少了出血量。手术全身反应轻，由于创伤小造成免疫功能的损伤小、胃肠功能恢复快、机体的应激反应轻。
自从1991 年开始腹腔镜结、直肠癌手术以来，国内外腹腔镜在大肠癌手术方面的应用已经非常广泛，国内也有许多医院开展这方面的工作。除了以上优点外，也有一些问题一直存在争论： ①部分学者人为腹腔镜手术时间短，这无对照研究证明，不同经验的医生、手术切除范围、手术清扫范围，手术时间是有很大的差异的，无法进行比较；②腹腔镜恢复快、手术住院时间短。患者的住院时间是由机体恢复情况、经济情况、患者观念、医生的观念以及医疗服务系统的完善程度来决定的。③肿瘤手术的根治程度，在开始腹腔镜手术应用于肠癌手术时，多数医生怀疑这种手术在肿瘤治疗的过程中，能否达到开腹手术的根治程度。随着手术例数的增多、经验的丰富，对于有经验的医生来说，手术的根治程度完全可以达到开腹手术一样。但是对无经验的、非专科的医生来讲，手术的根治程度往往是不够的。文献报道腹腔镜手术和经腹手术的治疗效果比较二者的预后没有差异。④自从腹腔镜应用于肿瘤手术，手术引起的肿瘤播散就一直是争论的焦点。肿瘤外科医生质疑：手术可以造成腹腔镜套管种植，在腹腔镜应用的开始阶段，临床上确实有较高的套管种植情况，随着经验的增加以及防肿瘤污染的措施使用，已经使腹腔镜手术的切口肿瘤复发率有了明显的改善，多数报道二种手术切口复发相似。⑤腹腔镜手术的费用在国内明显高于开腹手术，主要是腹腔镜手术需要一些一次性使用的器械，且费用昂贵，如吻合器、闭合器等。由于费用因素的影响，也在一定意义上影响了腹腔镜手术在国内的应用。
腹腔镜手术应用的技术问题大多得到解决，国际上对腹腔镜的结肠癌手术已经明确可以达到开腹相同的结果；但对直肠癌手术国际上尚未明确其的可靠性，认为其的根治性、手术并发症未能达到开腹效果。但国内一些中心认为二者差别不大，但缺乏前瞻性多中心研究证明。
2. 直肠癌经骶和经扩肛局部切除手术
对于癌肿局限于粘膜下层以内(T1N0M0)、同时并不伴有复发高危因素(如分化差、血管神经侵犯等)的直肠癌，局部切除可能就能够达到根治性治疗的效果。2007 年NCCN (National Comprehensive CancerNetwork)肿瘤临床实践指南推荐的直肠癌经肛切除标准包括：(1)肿瘤小于肠管周径30%；(2)肿瘤直径小于3 厘米；(3)切缘满意(大于3 毫米)；(4)肿瘤未固定，可推动；(5)肿瘤在距肛缘8 厘米以内；(6)T1 或T2 肿瘤(在T2 使用时需注意，较高的复发率)；(7)破碎的腺瘤合并癌或不确定的病理学诊断(如果局部切除证实浸润性癌，需进行根治手术)；(8)无血管淋巴管、周围神经侵犯；(9)中高分化肿瘤；(10)术前影像学检查未见淋巴结肿大。
最近的四组回顾性研究发现：局切组局部复发率均高于根治性切除组，5 年生存率相差8-12%。对于T1 的肿瘤局部切除后，其10 年局部复发率也高达17%，而且即使结合术后放射治疗，也仅能够延缓局部复发的发生而并不能降低其局部复发率(Paty et al， ann surg， 2002)，其十年生存率也仅为74%，治疗效果显著低于传统开腹手术。Madbouly报道的T1N0M0 期直肠癌局部切除后其五年局部复发率甚至高达29.4%，其五年生存率也仅为75%(Madbouly et al， Dis Colon Rectum， 2005)。此外，局部切除的患者发生局部复发后也仅有约50%的患者能够再次接收挽救性的根治性手术。而当肿瘤一旦穿透粘膜下层(≧T2)，局部切除将导致更高的局部复发率。因此，目前肿瘤外科医生在选择局部切除时应当非常慎重，对于仔细挑选的T1 期的肿瘤患者可以考虑采用局部切除，而且术后必须密切随访更长的时间，因为研究发现有近1/3的患者局部切除后复发的时间在5 年甚至更长的时间。
3. 直肠癌经肛内镜下切除手术(Transanal endoscopic microsurgery，TEM)和经内镜切除(EMR)TEM手术是新近发展起来的直肠癌微创治疗方式，最早在1983 年由德国医生Buess开展。适合治疗经标准扩肛局部切除无法实现的良性直肠肿瘤或早期直肠癌。采用特殊设计的40mm直径、25cm长度的内镜手术器械，它能够切除距离肛门10cm(前壁肿瘤)、15cm(侧壁肿瘤)和20cm(后壁肿瘤)的良性直肠肿瘤和早期直肠癌。
EMR (Endoscopic Mucosal Resection)是经内窥镜大肠肿瘤切除术，可以切除全大肠的平坦型病变。其切除方法有标准法、分片粘膜切除法和透明帽辅助法。文献报道：可切除3－5cm大小的病变。
TEM和EMR切除法可应用于大肠良性病变、早期恶性肿瘤。对于良性直肠肿瘤，TEM 手术的优势显而易见，它能够到达扩肛局部切除无法达到的距离，同时能够较开腹手术具有更高的安全性。综合多个研究，采用TEM 手术的肿瘤平均距离在距离齿状线7cm以上。而TEM手术切除直肠腺瘤的复发率为5%－9%，低于扩肛局部切除手术(12－25%)，可能时因为TEM 手术时CO2对肠腔的扩张使得手术范围更加精准。
对于适合局部切除的中高位直肠癌患者(T1 期且无高危因素)，TEM 手术的应用价值仍然存在争议，和扩肛局部切除类似，主要是由于其缺乏局部淋巴结的切除或取样。有关这种手术方式的研究正在逐步开展中，初步的研究发现在仔细选择的早期直肠癌患者(T1 期且无高危因素)中，TEM手术能够取得和根治性切除相类似的治疗效果。但是这些研究均为小样本量、非对照性研究，多选择高龄或不适合接收根治性手术的患者，且缺乏足够的随访时间，其治疗效果尚待进一步的证实。Neary报道对19例T1 期直肠癌患者行TEM手术随访20 个月后无一例发生局部复发，而Lev-Chelouche报道其局部复发率达到18%。临床研究提示：选择接受TEM 手术患者时将对术前分期提出新的要求，内镜下超声虽然能够较好的诊断原发灶的侵犯深度，但是对区域淋巴结的诊断存在一定难度，而MRI在较高位的直肠癌中术前分期的准确性将显著下降，因此这类患者的选择将比低位切除有更大的难度。
目前上述二种复发应用于治疗大肠恶性病变仍然有很多争论，怎样选取合适的患者是焦点。技术上的可行性不一定是治疗的合理性，需要临床证实他们的价值。TEM和EMR手术另一个优点就是手术并发症和死亡率低，分别低于20%和1.3%。主要并发症是出血和穿孔。对于高龄患者或者伴有其他严重伴发病不适合接受根治性开腹手术的患者是一个不错的治疗选择。
二、 直肠癌的多学科综合治疗
(一) 直肠癌的术前分期
在制定直肠癌多学科综合治疗计划时，需要通过术前分期提供肿瘤侵犯肠壁深度、局部淋巴结转移情况和远处转移情况的信息。通过术前分期能够决定新辅助治疗的应用和选择合适的患者接受局部切除。目前是否对直肠癌进行常规术前分期是表明治疗水平的重要标志。常用的术前分期的手段有直肠内镜超声、螺旋CT、直肠MRI和PET。
直肠内镜超声(ERUS)对直肠癌局部T和N的分期较其他方法要高。尽管ERUS分期的准确性和操作者的水平及是否存在梗阻有很大的关系，ERUS仍然被认为是直肠癌术前分期最准确的手段，最近一个研究分析了4118例直肠癌ERUS术前分期的价值，其对T分期和N 分期的准确性分别达到85%和75%。直肠MRI也是一种有效的术前分期方法，最新的研究报道其对T分期的准确性也达到66%－92%，特别要强调的是直肠MRI 对于肿瘤是否侵犯直肠系膜判断的准确度接近100%，这在选择新辅助放疗或放化疗的患者时具有及其重要的价值。但是在新辅助放疗后，MRI 由于难以鉴别肿瘤侵犯还是放疗后纤维化的差异限制了其在术前分期中的应用。
螺旋CT和PET在针对T和N 的术前分期中存在较大的局限性，主要应用于术前判断患者是否具有远处转移情况。
(二) 放化疗在直肠癌中的应用价值
对于进展期直肠癌，术前或术后放疗或放化疗成为直肠癌多学科综合治疗的一个重要组成部分。尽管TME 手术的开展使得直肠癌根治性术后的局部复发率显著降低，但是目前公认结合放疗或放化疗能够进一步降低局部复发率和改善无病生存率。美国胃肠道肿瘤研究组(Gastrointestinal Tumor Study Group，GITSG)进行的试验，术后患者被随机分成4 组：无术后辅助治疗、术后化疗、术后放疗或术后放化疗。试验结果显示，与单纯手术比较，术后放化疗联合治疗明显提高无病生存率；术后放疗可提高局控(80%术后放疗，76%单纯手术)，但术后放化疗对局控的提高更好，为89%。其他研究也证实放化疗联合较单纯放疗明显提高了无病生存率和局控率。以Mayo为首的多中心研究还发现，在联合了化疗后，明显降低了远处转移(p=0.011)，提高了总生存率(p=0.025)。
新辅助放疗或放化疗的应用在改善局控的同时进一步提高了直肠癌根治性切除的比例和保肛率，尽管新辅助化疗和术后辅助化疗在总的生存时间上无显著改善，但是多个大型III期临床研究均显示新辅助放化疗较术后辅助放化疗具有更佳的局控率，而且有10－25%的患者在新辅助放化疗时能够达到病理学上的完全缓解。在荷兰进行的术前放疗的随机试验是比较在近年来开展的直肠癌全系膜切除术(TME)时，术前放疗的作用。2 年的随访结果显示，单纯TME 在I 期患者中可达到相当好的疗效，2 年的局部失控率为0.7%，较以往瑞典研究中报道的，I 期患者接受标准单纯手术后的10%局部失控率有明显提高。2年的局部失控率，TME 为8%，术前放疗+TME 进一步下降，为2%。在III 期切缘阴性的患者中2 年的局部失控，TME 为15%，术前放疗+TME 为4%(p<0.001)。分析结果显示，III 期和直肠中段(5-10 ㎝)的肿瘤可从放疗中有较大的得益。而在德国进行的比较术前放化疗和术后放化疗治疗差异的III期临床研究证实术前放化疗的局部复发率(6%)要较术后放化疗(13%)低一半(p=0.006)。而且术前放化疗后肿瘤的降期，病理完全消退率在术前和术后放化疗组分别是8%和0%(p<0.001)；淋巴结转移率变低(III 期)，术前组为20%，明显低于术后的40%(p<0.001)；术前评估可行而且实际接受保肛术的患者，术前组为45/116(39%)，比术后组15/78(19%)明显增多(p=0.004)。因此目前大多数中心均推荐采用新辅助放化疗作为直肠癌多学科综合治疗的措施。
化疗在直肠癌中的治疗效果和治疗方式一直存在争议，最近The New England Journal of Medicine报道了一个大型前瞻性随机对照临床研究，1011例T3-4 的进展期直肠癌患者分成单纯术前放疗、术前放化疗、术前放疗＋术后化疗、术前放化疗＋术后化疗六组，比较其治疗效果。研究发现将化疗和术前放疗联合应用的患者五年局部复发率显著低于单纯术前放疗的患者。但是该研究由于术后辅助化疗患者的依从性较差，难以肯定阐述术后辅助化疗在直肠癌中的作用。同时和其他多个研究结果相类似，化疗在直肠癌患者中的应用并不改善总的生存时间。
三、 直肠癌的研究方向
(一) 直肠癌放疗达到完全缓解后患者的治疗由于新辅助放化疗在直肠癌中的应用，有相当一部分患者能够达到病理学上的完全缓解，但是完全缓解后患者的进一步治疗措施存在一定的争议，有些研究者建议对这些患者可以密切观察或者采用微创的局部切除治疗，而有些研究者仍然建议行根治性手术。关键在于目前没有很好的方法来判断患者是否确实达到了完全缓解，特别是直肠系膜内淋巴结的转移情况。经直肠内镜超声和直肠MRI对接受术前放疗的患者由于难以准确区分纤维化和肿瘤侵犯使得其应用价值进一步降低。许多研究报道即使放疗后达到完全患者的患者仍然有1.8%-16%的患者存在淋巴结的转移，因此在没有合适的判断放疗后术前分期的手段时，对完全缓解的患者仅密切观察或局部切除尚缺乏足够的数据，而最确实的达到根治的治疗方法只有TME。
(二) 直肠癌控制远处转移和改善总的生存时间的方法尽管放疗或放化疗在直肠癌中的应用能够降低局部复发率和改善无病生存时间，但是这些多学科综合治疗模式的应用对于直肠癌总的生存时间的改善仍然不甚理想，其中重要的一个原因是目前尚无很好的方法控制直肠癌的远处转移。和结肠癌不同，辅助化疗的应用使得结肠癌患者的五年生存率达到显著的改善，但是化疗在直肠癌中的应用效果较差，直肠癌患者应用化疗的生存获益较少。前面提到的The NewEngland Journal of Medicine的研究中，发生远处转移的患者比例是发生局部复发的患者的3倍，而且放疗或放化疗与手术的结合应用并没有体现出总的生存时间的改善。因此寻找控制直肠癌远处转移和改善总的生存时间的方法可能是直肠癌研究的一个新的方向，而通过对直肠癌微转移的研究可能是改善其总的生存时间的一个新的突破口。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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