李进教授：复发转移性结直肠癌的化疗进展
复旦大学肿瘤医院 李 进
李进 教授
PPT之一
PPT节选之二
复发转移性结直肠癌主要的治疗手段是化疗。已有的研究证实，与最佳支持治疗相比，化疗能够显著延长患者的生存期，并改善生活质量。在第三代化疗药物问世前，接受5-FU/CF传统化疗的患者中位生存期大约为1年，新一代化疗药物的联合使用可使中位生存期延长到20个月。相对于接受BSC患者生存期仅3~5个月而言，复发转移性结直肠癌接受化疗已经达成共识，而标准的化疗方案也逐渐明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外，近年来还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移性结直肠癌的应用，得到了许多令人鼓舞的新研究成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案可使中位生存期延长到30个月以上，这是结直肠癌治疗史上了不起的进步。而间歇化疗和序贯化疗的应用在不影响化疗效果的前提下，提高了患者的生活质量，也成为近年来的研究重点。本文就近年来晚期大肠癌的化疗进展作一综述。
一、 氟尿嘧啶及其衍生物
几十年来，氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)一直是结直肠癌治疗最主要的药物，通过与亚叶酸钙联合用药可以明显提高疗效。在晚期结直肠癌患者中，5-FU 与CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌的基础治疗，单独应用有效率大约在20%左右，并使中位生存期从最佳支持的大约6个月延长至11个月。de Gramont采用部分连续静脉滴注5-FU的方式(5-FU 400 mg/m2静注+CF 200 mg/m2 静滴)，继之以5-FU 600 mg/m222 小时持续静滴 第1、2 天)，除了手足综合征的发生率有增加外，血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少。鉴于持续静滴的优越性，de Gramont 后来又对其方案进行了改良，取消了第2 天5-FU静注及CF的静滴，增加第1 天CF 用量，以及增加持续两天滴注的5-FU 量。最近有趋势将5-FU 全部采用持续静滴，如AIO 方案为CF 500 mg/m2 2 小时静滴，随后5-FU (2.6g/m2) 持续静滴24 小时，每周一次(6次/8周)，中位生存期达到16.9 个月，比以往的Mayo 方案延长了近6 个月。因此，2007 年版的NCCN 指南中，Mayo方案为代表的静脉推注5-FU的方式已不推荐在临床上使用。有一点始终是国际肿瘤界的共识，5-FU或其衍生物是大肠癌治疗的最重要的基石。
1998 年，卡培他滨应用于临床，其机理模拟了静脉持续滴注5-FU的药动学。卡培他滨经口服吸收，是一种经过3 步酶代谢后转化为5-FU的前体药物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴5-FU时相似，手足综合征更为突出，但中性白细胞减少发生率明显减少。有2 项对卡培他滨与Mayo方案进行比较的随机临床试验报告表明，接受卡培他滨治疗的患者客观有效率(有效率)有中等程度的提高(19%～25%对15%)，两种治疗方案的总生存期中位数相似(12～13个月)。接受静脉使用5-FU方案治疗的患者更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制，而被分配接受卡培他滨治疗患者的手足综合征发生率升高。后来的研究发现，从治疗疗效和生存方面来说，卡培他滨与de Gramont 方案基本相同。
替加氟/尿嘧啶(优福定，UFT)由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视，Popa 等在2005年ASCO 大会交流了其主持的 Ⅲ期临床研究。该研究入组了58例75 岁以上的结直肠癌患者，平均年龄81 岁，口服优福定100 mg/m2 和CF 30 mg，每8 小时1 次，28天，休息7 天。在毒性反应上，该方案非常轻微。CR: 2例(3.5%), PR: 9 例(15.5%)。中位肿瘤进展时间为19 周，总生存时间为11.8 月。作者认为优福定联合CF的口服方案，对老年结直肠癌患者很安全，而且疗效与静脉应用5-FU/CF相近。
S-1 是一种新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌药，它包括替加氟及两个调节剂：吉美嘧啶和奥替拉西。
CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT 释放出来的5-FU 的分解代谢。CDHP 有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-FU有效浓度，从而取得与5-FU持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-FU的磷酸化。口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-FU在胃肠道的分布，进而降低5-FU毒性的作用。这种正处于开发中的药物可提高口服氟嘧啶制剂的临床优点，并改善其胃肠毒性的缺点。S-1一线化疗对晚期结直肠癌进行临床Ⅱ期临床研究显示：应用S-1剂量40 mg/m2，每天2次，给药2 周休息2 周，在63 名中，缓解率为35.5%。38 名患者参加了另一项研究，缓解率为39.5%。S-1 单药治疗能获得35%以上的近期疗效是一个值得关注的成果，在我科进行的S-1 联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌的Ⅰ期临床试验显示了良好的治疗效果，毒副反应可以耐受，中位mTTP长达12 个月，Ⅱ期临床试验即将开始，期待得到满意的疗效。
二、 伊立替康
伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成衍生物，通过与拓扑异构酶Ⅰ相互作用而起细胞毒作用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。
伊立替康联合5-FU/CF治疗晚期结直肠癌的研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的，两项随机分组临床研究结果显示，伊立替康单药用于5-FU治疗失败的晚期结直肠癌患者，中位总生存时间比最佳支持治疗提高2～3 个月。这些试验包括Saltz 的临床试验、Douillard(V303)试验，比较了CF/5-FU +/-伊立替康作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效。结果发现，不管是Slatz 的静注5-FU的方式，还是Douillard的持续静滴5-FU的方式，有效率、中位无进展生存时间和总生存时间的差距均有明显的统计学意义。基于这些研究，伊立替康/5-FU/LV (IFL) 方案首先在美国被批准作为晚期结直肠癌的标准方案。
在Saltz 所做的临床研究中，病人接受标准的静脉注射方式的5-FU/LV联合伊立替康，并与5-FU/LV对照, IFL组的病人具有更长的总存时间，中位的14.8个月比12.6个月(P=0.04)；无疾病生存也比对照组长，中位7个月比4.3个月(P =0.004)。 Douillard等用伊立替康联合5-FU静注和静滴(de Gramont方案)用于一线治疗晚期结直肠癌获得了很好的效果，有效率41%，中位无进展生存时间为6.7月，中位总生存时间为17.4个月；对照组应用CF/5-FU方案有效率23%，中位无进展生存时间为4.4 个月，中位总生存时间为4.1 个月。显示伊立替康联合CF/5-FU在生存期方面的优势。
在临床研究EORTC 40 986 试验中，K?hne采用持续静脉滴注CF/5-FU的AIO 方案(每周方案)联合伊立替康治疗晚期结直肠癌，研究分为两组，试验组为伊立替康 80 mg/m2+CF/5-FU，对照组为CF/5-FU，入组患者数为试验组179 人，对照组188 人，试验观察终点为无进展生存时间及总生存时间，试验结果为试验组中位无进展生存时间为8.8 月，对照组6.3 月(P＝0.0001)，试验组中位总生存时间为20.1 月，对照组为16.9 月(P =0.2779)。这个试验说明含伊立替康的单周联合方案能够明显延长患者的中位无进展生存时间。虽然在总生存时间的差异上没有明显的统计学意义，考虑到两组患者数均不足200 人，如果增加入组患者数，有可能会出现统计学上的差距。另一方面也说明，改良的5-FU输注方法(5-FU 2g/m2+ CF500 mg/m2)明显提高了疗效，延长了中位生存期。考虑到静脉持续滴注5-FU的方式优于静脉注射，目前均普遍采用FOLFIRI方案替代了静脉注射方式的IFL方案。
三、 奥沙利铂
奥沙利铂(oxaliplatin, OXA)在晚期结直肠癌的治疗疗效已经基本得到肯定，特别是联合应用5-FU/CF后,疗效更是得到明显提高。de Gramont、Giachetta、Grothey的研究已经证实，奥沙利铂+CF/5-FU的联合化疗方案与CF/5-FU的联合化疗相比较，能够增加有效率，延长患者的无病生存，提高无进展生存时间，改善患者的生存质量，但这几项研究均发现，在延长患者总生存时间的差异上无明显统计学意义。deGramont 等比较奥沙利铂联合CF/5-FU2(FOLFOX4)与单用CF/5-FU2 的疗效，有效率分别为50%和22%，中位无进展生存时间分别为9.0个月和6.2 个月，显示奥沙利铂联合方案组明显优于对照组，虽然总生存时间比对照组有延长(16.2 个月比14.7 个月)，但统计学无显著性(P=0.12)。Grothey 等报道了奥沙利铂+CF/5-FU2 的随机临床试验, 联合方案采用FOLFOX 方案，对照组单用CF/5-FU。联合治疗组的有效率和无进展生存时间均优于对照组(49%和22%)和(7.8个月和5.3 个月)。同样，总生存时间的差异无统计学显著意义(19.7 个月和16.1 个月，P=0.17)。尽管没有生存优势，但奥沙利铂在5-FU/LV 的基础上提高了疗效和无进展生存时间，使得奥沙利铂于2000年被FDA推荐应用于晚期结直肠癌一线治疗。
四、 三药联合与二药联合的比较
2006 年ASCO 大会上Falcone 报告了GONO 研究的结果。该研究比较了伊立替康、奥沙利铂及5-FU/LV 三药联合方案(FOLFOXIRI)与伊立替康＋5FU/LV 的两药联合方案(FOLFIRI)作为转移性结直肠癌的一线治疗的有效率及对生存的影响。244 例初治的转移性结直肠癌患者随机分为FOLFIRI 组及FOLFOXIRI 组，均为双周方案，直至疾病进展，FOLFIRI方案进展的病人推荐用FOLFOX。FOLFOXIRI组的主要毒性发生率高于FOLFIRI，近期疗效也高于FOLFIRI 组。FOLFIRI组 CR 6%，PR 35%，有效率 41%；FOLFOXIRI 组CR 8%，PR/58%，有效率 41%( P =0.0002)。FOLFOXIRI 组化疗后可行转移灶根治性切除的比例比FOLFIRI 组高(所有244 例病例：FOLFOXIRI 组/FOLFIRI 组＝14%/6%, P =0.05。中位随访15.2个月时， FOLFIRI 组/FOLFOXIRI 组分别有112 和 104 例患者出现疾病进展，其中各有81 及 65 例患者死亡。FOLFOXIRI 组死亡患者的无进展生存时间及总生存时间比FOLFIRI 组有明显改善 (中位无进展生存时间 9.8/6.9 月，HR: 0.63, P =0.0006; 中位总生存时间 22.6/16.7 月, HR:0.70, P=0.032)。结果表明FOLFOXIRI 方案能显著提高有效率、转移灶的根治性切除率、无进展生存时间及总生存时间，并且毒性反应可以控制。对于体质好，有希望通过接受强力化疗缩小病灶进行手术的病人可以推荐使用。
五、 序贯治疗
奥沙利铂和伊立替康对治疗晚期结直肠癌均有良好的疗效，为了研究这两种药物联合方案序贯应用的效果，以确定哪一种方案的优先应用更有利为目的设计了GERCOR试验。试验的设计思路主要为先用FOLFIRI，为伊立替康+简化的LV/5-FU2，到疾病进展；换用FOLFOX6，为奥沙利铂+简化的LV/5-FU2，直至疾病进展；即伊立替康-奥沙利铂组；另外一组的病人则采用相反的顺序，即奥沙利铂-伊立替康组。试验结果显示，伊立替康-奥沙利铂组的中位生存期为21.5个月，奥沙利铂-伊立替康组为20.6个月。在具体的临床实践中，以上两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择可能取决于特定病人的具体情况。考虑到可能的神经毒性反应，对于已患有基础神经病变的病人，应选择以伊立替康为主的联合方案。而对于有基础肠道功能障碍的病人，特别是术后肠功能紊乱的病人，则应以奥沙利铂为主的联合方案更为安全。一项对七个Ⅲ 期临床试验的综合分析发现，晚期结直肠癌患者的总生存与病人接受这三种药品的比例有关。因此，应创造条件能使病人接受包括这三种药物的抗肿瘤治疗。
2007 年的另一个亮点就是单药序贯治疗，CAIRO 研究采用了卡培他滨-伊立替康-Capox 的序贯方案与联合化疗方案进行比较，结果发现二组的毒副反应在联合方案略高，而疗效和总生存无明显差异，从提高患者的生活质量上来说，单药序贯有一定的优势。
六、 间歇性治疗
近年来，随着治疗结直肠癌有效的药物的不断出现，晚期结直肠癌的中位生存期已达两年以上。但仍然存在一些问题，例如怎样设定这些药物或者方案的合理使用顺序才能带来最大的生存益处；在不断化疗延长生存期的同时如何保证病人的生活质量等。由此，个体化可持续治疗的概念应运而生，向传统的一线治疗、治疗失败后再行解救治疗的方式发出挑战。
打打停停的治疗方式能降低毒副反应、提高患者的生存质量且不降低患者的总生存期。既往5-FU为基础的化疗方案常常是一直使用至病情进展或毒性不能耐受。然而新药的出现改变了这种现象。众所周知，累积一定剂量的奥沙利铂常可造成严重的神经毒性，而伊立替康可导致严重的腹泻，这些毒性在停药后大多可以恢复。因此治疗—休息—再治疗或者诱导—维持或暂停—再诱导的方式可能可以降低这些毒副反应，提高病人的耐受性及生活质量。这种想法在OPTIMAX 试验中得到证实。针对奥沙利铂的外周神经毒性，de Gramont设计了OPTIMOX1方案，通过打打停停的方法减少奥沙利铂的外周神经毒性。后来，de Gramont领导的小组又设计了OPTIMOX2，与OPTIMOX1进行对比研究。2007 年ASCO 大会上Maindrault-Goebel 代表这个小组报道了这项大规模的Ⅱ期随机临床试验。该试验共有387 例转移性结直肠患者随机入组。其中187 例入OPTIMOX1组(FOLFOX 7×6 cycles→LV5Fu直至疾病进展，进展后再用FOLFOX 7 方案)；200 例入OPTIMOX2组(FOLFOX 7×6 cycles 后暂停化疗，直至肿瘤进展至治疗前大小时再用FOLFOX 7 方案)。结果，有效率分别为56%(CR 2%， PR 54%)和53%(CR 2%， PR 51%)；中位无进展生存时间分别为36周和28 周 (P=0.01),中位疾病控制时间(DDC)分别为41周和36周(P=0.17)，OS分别为26与19 个月(P=0.0549)。从初步分析结果来看，LV5-FU的维持治疗能够提高无进展生存时间，值得进一步研究。
在FOLFIRI 方案的疗效得到肯定的前提下，Labianca 在2006 年ASCO 大会上又对其主持的一项有关间歇或持续使用FOLFIRI方案的多中心临床研究加以了报道。总共336例来自27 个中心的晚期大肠癌患者随机分为间歇FOLFIRI组(用药2 个月休息2 个月)和持续FOLFIRI组。有效率分别为29%和35%，中位无进展生存时间分别为8.8个月和7.3 个月。中位随访期27 个月,总生存时间两组分别为16.9 个月和17.6 个月。化疗期间两组毒性相似，根据WHO 标准的3～4 度毒性：中性粒细胞减少占12%，腹泻占11%，恶心呕吐占4%，乏力占3%。结果显示，间歇FOLFIRI方案与持续FOLFIRI方案相比，在改善生存方面相似，但减少了化疗带来的不适及治疗费用。
七、 未来发展方向
在5-FU基础上加用细胞毒药物疗法的临床应用和分子靶向药物的开发，在短短的几年中使晚期结直肠癌的治疗取得了巨大进步。晚期结直肠癌患者的预期寿命中位数，在最佳支持治疗时不超过6 个月，使用5-FU 加CF 联合治疗时可延长至10～12 个月，而在应用5-FU/CF 的基础上加用伊立替康或奥沙利铂时，生存期中位数可提高到14～16 个月。2007 年ASCO 会议上Crystal 和 EPIC试验报告证明，联合爱必妥，生存期可以进一步延长至33 个月以上。在不远的将来，随着更多新型靶向药物的应用，疗效会得到进一步的提高，必将给结直肠癌的治疗带来了新的希望。
晚期结直肠癌患者可能的多种治疗选择及相对较长的中位生存期使得个体化治疗显得至关重要。既要延长生存又要保证生活质量需要我们做到：治疗中需要给病人一定的休息及恢复期，既往治疗失败的药物后续治疗中仍然可以再利用等。放弃传统的思维模式，实现个体化持续性治疗将给晚期结直肠癌患者带来新的福音。
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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