林岩松教授：PET在肿瘤诊断治疗中的应用进展
北京协和医院核医学科
林岩松 教授
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近年来，正电子发射断层显像(Positron Emisson Tomography，PET)以飞快的速度崛起，成为重要的影像学诊断模式。PET/CT由于它能够同时反映机体功能和解剖的信息，更加引人瞩目。根据注入体内的放射性示踪剂的不同，PET 可以无创性定量探测体内葡萄糖代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢的变化。可以说PET在一定意义上克服了现有分子生物学技术脱离活体内环境、体内调控及组织间相互作用的局限，实现了分子生物学和分子医学的活体化检测。它可以并将从以下几方面为肿瘤学提供信息：(1)肿瘤的生物学特性，包括肿瘤的良恶性鉴别、分期、监测复发、转移的早期诊断等；(2)协助确定肿瘤治疗方案并监测治疗效果。(3)肿瘤的基础研究，包括从多种物质代谢、受体、基因突变、DNA合成等方面的研究。使PET 及PET-CT 在肿瘤诊断、治疗及研究中正逐渐显示出其优势和巨大的发展潜力，本文将仅就其在肿瘤的诊断治疗中的临床应用及其进展加以简要综述。
一、 PET的有关研究背景
PET 是正电子发射型电子计算机断层(Positron Emission computed Tomography)的缩写，是由Phelps等在1975 年应用计算机处理正电子发射层析成像技术而得名，它是一种断层闪烁显像技术，通过探测引入机体的正电子核素发生衰变时释放出的正电子所发射的湮没光子来反映示踪剂在机体局部组织内的分布。PET 作为一种先进的核医学影像手段，对于功能、代谢和受体分布等的显示具有优势，被称为"生化显像"和"分子成像"。皮兹堡大学医学院的物理学家David Townsend博士又将其与计算机断层摄影术(Computed Tomography，CT)结合在一起，在1998年试制出第一台Biograph CT/PET PET/CT并开始试用，PET/CT(图1)，他将采用正电子放射性示踪剂成像的PET功能与利用成像的CT功能有机结合在一起，使用同一检查和同一图像处理工作站进行全身检查的一体化设备，目前临床应用的PET/CT是带有一个病人检查床且同时包含CT 扫描仪及PET 扫描仪于一体的集成装置，可同时获取CT 扫描、PET 扫描及PET/CT扫描图像。若PET及CT扫描期间病人体位保持不变，则重建的PET及CT图像空间上是一致的。PET/CT重合过程是将PET 及CT 图像进行校准，以获取融合图像及进行图像分析。PET/CT 可提高病灶定位和定性诊断的准确性，同时缩短检查时间。其在临床主要用于肿瘤的早期定性诊断、分期和疗效评价，心肌细胞活性的判断，以及脑代谢与神经功能的研究。自2001 年全球第一台应用于临床的PET/CT扫描仪问世以来，我国也同步引进并且发展的速度很快，成为肿瘤、脑部疾病和心肌活力等检查和指导治疗的重要手段。
二、 PET用于肿瘤显像的示踪剂
PET 所用的显像剂为类似人体内源性代谢物的化合物；引入体内的显像剂可参与或部分参与体内的代谢过程，通过PET 等仪器检测这些示踪剂的体内放射性分布，可以获得体内葡萄糖、氨基酸、核酸代谢的信息。为肿瘤的定位、诊断及治疗监测提供依据。目前，PET 用于肿瘤显像的示踪剂仍主要为反映葡萄糖代谢的18F标记的脱氧葡萄糖(FDG)，但越来越多的反应肿瘤氨基酸代谢、核酸代谢、脂肪酸代谢、肿瘤乏氧、细胞凋亡、基因及反义显像的示踪剂正在不断地被开发、研制(表1)。
(一) 18F-FDG(2-氟-18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)是葡萄糖的类似物，是临床最常用的显像剂。18F-FDG 进入体内后在葡萄糖转运蛋白的帮助下通过细胞膜进入细胞，在细胞内己糖激酶作用下磷酸化生成6-PO4-18F-FDG，由于其结构与葡萄糖的结构不同不能进一步代谢，而且6-PO4-18F-FDG 不能通过细胞膜而滞留在细胞内达几小时。在葡萄糖代谢平衡状态下，6-PO4-18F-FDG 滞留量大体上与组织细胞葡萄糖消耗量一致，因此，18F-FDG 能反映体内葡萄糖利用状况。
绝大多数恶性肿瘤细胞具有高代谢特点，葡萄糖为组织细胞能量的主要来源之一，恶性肿瘤细胞的异常增殖需要葡萄糖的过度利用，其途径是增加葡萄糖膜转运能力和糖代谢通路中的主要调控酶活性。恶性肿瘤细胞中的葡萄糖转运信息核糖核酸(mRNA)表达增高，导致葡萄糖转运蛋白增加。因此，肿瘤细胞内可积聚大量18F-FDG，经PET显像可显示肿瘤的部位、形态、大小、数量及肿瘤内的放射性分布。
(二) 反映氨基酸类代谢的PET显像剂有很多，标记氨基酸有L-甲基-11C-蛋氨酸(11C-MET)、L-1-11C-亮氨酸、L-11C-酪氨酸、L-11C-苯丙氨酸、L-1-11C-蛋氨酸、L-2-18F-酪氨酸、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)、L-6-18F-氟代多巴(18F-FDOPA)、L-4-18F-苯丙氨酸、11C-氨基异丙氨酸及13N-谷氨酸等。11C和18F标记氨基酸显像，肿瘤组织与正常组织的放射性比值高，图像清晰，有助于肿瘤组织与炎症或其它糖代谢旺盛病灶的鉴别。可弥补18F-FDG 的不足，提高肿瘤的鉴别能力，同时还可用于鉴别肿瘤的复发与放疗后改变。
(三) 11C-胸腺嘧啶(11C-TdR)和5-18F-氟尿嘧啶(5-18F-FU)是较常用的核酸类代谢显像剂，能参与核酸的合成，可反映细胞分裂繁殖速度。
(四) 11C-乙酸盐类示踪剂在线粒体内转化为11C-乙酰辅酶A，并进入三羧酸循环氧化为二氧化碳和水。可用于估测心肌活力及肿瘤显像，特别是对分化较高的原发性肝细胞癌具有重要的诊断价值。
(五) 18F-氟代甲基胆碱是较常用的胆碱代谢显像剂，主要用于前列腺癌、膀胱癌、脑瘤、肺癌、食管癌、结肠癌等显像。胆碱代谢显像剂的优点是肿瘤/非肿瘤放射性比值高，肿瘤显像清晰，静脉注射后短时间即可显像检查。
(六) 由于某些神经内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、异位嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤等高度表达生长抑素受体，因此生长抑素受体显像可以通过示踪剂与肿瘤表面的相应受体结合达到对肿瘤定位诊断及分期的目的。此外，雌激素及孕激素受体显像剂可以通过与相关高表达雌、孕激素受体肿瘤结合达到早期诊断、监测治疗效果的目的。
(七) 18F-fluoromisonidazole(18F-MISO)是一种硝基咪唑化合物，可选择性地与肿瘤乏氧细胞结合，是一种较好的乏氧显像剂。18F-MISO 可通过主动扩散通过细胞膜进入细胞，硝基(NO2)在硝基还原酶的作用下被还原，在非乏氧细胞内，硝基还原产物可立即被氧化；而在乏氧细胞内，硝基还原产物则不能发生再氧化，还原产物与细胞内大分子物质发生不可逆结合，滞留于乏氧细胞中，其浓聚程度与乏氧程度成正比。研究显示在放射治疗时，细胞在有氧状态下比在乏氧状态下更敏感，因此，乏氧显像可用于预测放疗效果。18F-MISO 主要用于头颈部肿瘤如鼻咽癌的放疗效果预测。
(八) Na18F 是一种亲骨性代谢显像剂，通过与羟基磷灰石晶体中的羟基进行离子交换沉积于骨质中，可用于原发性骨肿瘤及骨转移癌的诊断。
(九) 基因表达显像 将功能基因转移至异常细胞而赋予新的功能，再以核素标记来显示其基因表达称为基因表达显像。其实反义显像广义而言也属于基因表达显像，在此基础上还可发展为基因表达治疗。
(十) 反义显像是利用核酸碱基互补原理，用放射性核素标记人工合成或生物体合成的特定反义寡核苷酸，与肿瘤的mRNA癌基因相结合显示其过度表达的靶组织。结合后达到抑制、封闭或裂解靶基因效应，使其不能表达，从而达到治疗肿瘤或病毒性疾病的目的。反义和内照射治疗的双重目的称反义治疗。反义显像要求寡核苷酸易于合成，标记品体内稳定，有较强的细胞通透性，能与靶细胞特异结合和不发生非序列特异反应等。目前，小鼠乳腺癌基因的反义显像的实验研究取得成功，与放射免疫显像相比有众多优点，诸如核苷酸不引起免疫反应，反义寡核苷酸探针分子量小，易进入瘤组织等。但寡核苷酸的修饰、标记、稳定性以及仅有少数的癌基因参与肿瘤的发生过程等都使其与临床应用有一定距离，有待继续深入研究。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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