石远凯教授：从2007年美国临床肿瘤学会年会看内科肿瘤学的发展方向
中国医学科学院北京协和医学院 肿瘤医院医院内科 石远凯
石远凯 教授
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第43 届美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology， ASCO)年会于2007年6月1日至5 日在美国第二大都市芝加哥举行。30 000 余名来自全球的专家学者济济一堂，分享各自的经验和成果，探讨将临床研究和医疗实践推向前进的途径。CSCO 年会作为国际肿瘤学界的盛事之一，在一定程度上反映了临床肿瘤学、特别是内科肿瘤学的发展。本届ASCO 年会主要有以下一些内容。
一、 靶向治疗发挥着越来越大的作用
本届ASCO 年会上，肝细胞癌和晚期头颈部鳞癌的靶向治疗无疑是最振奋人心的发现之一。肝细胞癌是世界范围内第5常见的肿瘤，在肿瘤相关死亡原因中占第3位，晚期患者一直缺乏有效的治疗手段。在本次年会上，报导了多靶点激酶抑制剂索拉非尼单药治疗晚期肝细胞癌的多中心随机对照临床研究的结果。与安慰剂相比，索拉非尼单药对于ECOG 行为状态评分0-2、肝功能Child-Pugh A级、未接受过全身治疗的患者，可将至进展时间(time to progresson， TTP)由12.3 周延长到24.0周(P=0.000007)，总生存期(overall survival， OS)由34.4 周延长到46.3 周(P=0.00058)[1]。这是第一个延长晚期肝细胞癌患者生存期的全身治疗方案，并且耐受性良好。在EXTREME研究[2]中，表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor， EGFR)的单克隆抗体西妥昔单抗(C225)联合含铂方案一线治疗复发/转移性的头颈部鳞癌，与含铂方案相比，OS显著提高(HR 0.797，P=0.036)，中位生存时间(median survival time， MST)延长2.7 个月(10.1 比7.4 个月)，使25 年来晚期/转移性头颈部鳞癌全身治疗的生存期首次得到了延长。回顾肿瘤靶向治疗的发展历程，靶向治疗不仅在一些相对少见的耐药性肿瘤(如肾细胞癌、胃肠间质肿瘤)中取得了突破，在常见肿瘤的治疗中也有令人瞩目的进展。如作用于EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase inhibitor， TKI)用于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)的二、三线治疗、C225用于晚期结直肠的二线治疗。不仅如此，一些药物已经用于晚期患者的一线治疗(如贝伐单抗与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗、与化疗联合用于晚期结直肠癌的一线治疗)，曲妥珠单抗更是成功的应用于Her-2 阳性乳腺癌的辅助治疗。
在本届年会上，贝伐单抗联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的Ⅲ期临床研究中，延长了无进展生存期(progression-free survival， PFS)[3]，显示了这一药物与多种化疗方案联合使用的前景；贝伐单抗联合含奥沙利铂的方案用于晚期结直肠癌的一线治疗延长了PFS[4]，用于一线化疗进展后的延续治疗延长了OS[5]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)抑制剂替西罗莫司(temsirolimus)在两项III期临床研究中延长了肾细胞癌患者的OS[6，7]。Dasatinib 在一线治疗慢性髓系白血病(CML)的Ⅱ期临床研究中，取得了可喜的初步结果[8]。作用于血管内皮生长因子受体(vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR)的小分子TKI axitinib 对晚期甲状腺癌[9]、Her-2 聚合抑制剂pertuzumab[10]及mTOR 抑制剂everolimus[11]用于乳腺癌也显示了有希望的结果。各种靶向治疗药在不同肿瘤的试用、与不同化疗方案的组合、维持治疗、序贯治疗、联合靶向治疗等都在积极的探索中。除了人们熟悉的种类外，各种新作用机制的药物，如Aurora 激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitor)都在研究中。但是，吉非替尼用于维持治疗(SWOG 0023研究)的更新结果，也使人们对靶向治疗的研究感到了一丝忧虑[12]。
多数单克隆抗体类的靶向治疗药物单用时有效率较低，即使对于有效的患者，也常产生继发耐药。其部分原因在于，肿瘤的病理生理机制是十分复杂的，同一疾病是多因素相互作用的结果，并且在不同患者、同一患者的不同疾病阶段，都可能有所不同。因此，目前单克隆抗体类的靶向治疗药物常常与细胞毒类药物联合使用，或与其它靶向药物间联合使用。肿瘤在发病早期、负荷较小时，往往具有较少的分子生物学异常，将靶向治疗药物推向辅助治疗是近年来临床研究的一个方向，这需要对疾病的早期分子事件有准确的认识。此外，探讨有效的疗效预测指标，选择合适的患者进行靶向治疗，也可以相对提高靶向治疗的有效率。
二、 细胞毒类药物继续发挥重要作用
今年ASCO 年会上，同样有一些关于细胞毒类药物的大型随机对照临床研究的结果面世，为循证医学提供了新的依据。EORTC 40983 研究表明，对于肝转移灶可切除的结直肠癌患者，围手术期采用FOLFOX4(OXA/5-Fu/CF)方案化疗，与单纯手术相比，可以提高3 年PFS[13]。对于可手术切除的食道癌和胃癌患者，术前PF(DDP/5-Fu)方案化疗可以提高R0切除率、5 年无病生存率(disease-free survival， DFS)和5 年OS[14]。对于晚期NSCLC患者，GC(GEM/CBP)方案后立即使用多西紫杉醇(TXT)化疗，比至疾病进展时再用TXT，延长了PFS(6.5 个月比2.8个月，P<0.0001)，OS分别为11.9 个月和9.1 个月(P=0.071)。关于非小细胞肺癌的新辅助化疗，两组大宗的随机对照临床研究结果令人喜忧参半[15，16]。在新药或新方案的应用方面，也有一些进展。伊立替康联合卡铂方案与CE(CBP/VP-16)方案对比，提高了广泛期小细胞肺癌的CR率(18%比7%，P=0.02)和OS(8.5 个月比7.1 个月，P=0.02)[17]。在多程复治的乳腺癌中，微管抑制剂ixabepilone联合卡培他滨较卡培他滨单药提高了RR和PFS[18]。长春碱类新药vinflunine在治疗晚期乳腺癌的II 期临床研究中，显示了一定疗效[19]，在晚期复治NSCLC 的Ⅲ期临床研究中，疗效与多西紫杉醇相当，而副反应有所差异，为这类患者提供了新的治疗选择[20]。复方氟尿嘧啶类制剂替吉奥胶囊(S-1)在晚期胃癌的一线治疗中，生存期改善略优于5-Fu 持续静滴[21]，并且在此基础上加用DDP 可进一步提高疗效[22]。
与新兴的靶向治疗相比，传统细胞毒类药物存在特异性不强、不良反应较大等弱点，但近年来对症支持治疗已经有了很大进步，使化疗的依从性有所提高。传统化疗不仅已经积累了相当多的经验，并且新药仍在涌现，新的治疗方式还在探索。在进入临床应用的靶向治疗药物种类相对有限、靶向药物疗效预测指标不够成熟的情况下，传统的细胞毒类药物仍将在肿瘤内科治疗中扮演重要的角色。
三、 探索疗效、不良反应和预后预测指标的个体化治疗不断有新的发现
个体化治疗的原则也在此次会议中得到了体现。会议中专门对女性肺癌、非吸烟者罹患的肺癌以及老年肺癌进行了讨论。此外，部分患者在临床研究中往往被忽视(有学者称之为未充分代表的患者)，包括老年人、青少年、社会经济地位较低的人、生活在农村的人、少数族裔等。又如，有明显症状的中枢神经系统转移的患者，通常被临床研究排除在外。临床研究的结论不一定完全适于这部分患者，可能是临床试验结果与实际医疗水平之间存在差异的原因之一，提示临床试验的患者招募可能需要做出一定的改进，或是应面向此类患者开展更多的针对性研究。
个体化治疗的意义在于使最合适的患者得到最合适的治疗，需要判断治疗措施在具体情况下的获益/风险比，明确疗效、不良反应和预后的预测指标。例如，只有部分患者能够从辅助治疗中受益，如果我们能预先选择出更可能受益的患者进行治疗，那么在这部分患者中的疗效可以相对提高，同时也可以避免治疗给其他患者带来的不良反应。近年来，生物学预测指标的研究令人瞩目。一项前瞻性的Ⅱ期临床研究(MADeIT)探索通过ERCC1，RRM1 表达预测NSCLC对铂类、吉西他滨的耐药情况，选择的合适化疗方案以提高疗效[23]；有学者探讨了基因表达谱与培美曲塞、顺铂疗效的关系[24]，亦有报道ABCB1 和UGT1A1 基因单核苷酸多态性与伊立替康/顺铂方案的腹泻、白细胞减少发生率的相关性[25]；大样本的前瞻性多中心研究表明，循环血中的肿瘤细胞数量能预测转移性结直肠癌患者的PFS和OS[26]。
靶向药物具有明确的靶点，为药效预测指标提供了较为明晰的研究线索。在本届年会上，EGFR基因突变、EGFR基因扩增、EGFR蛋白表达与EGFR抑制剂疗效间的关系仍是受到关注的问题，有学者报道17 号染色体多体可能与Her-2(-)乳腺癌接受曲妥珠单抗治疗后的缓解率相关[27]。
四、 内科肿瘤学的领域不断拓展--从姑息走向根治、从治疗提前到预防
随着辅助治疗、新辅助治疗地位的不断加强，肿瘤的内科治疗已经不仅仅是姑息性的治疗手段，正逐渐成为根治性治疗中不可或缺的有机组成部分。肿瘤的化学预防在内科肿瘤学中的地位受到越来越大重视，近年来肿瘤内科在肿瘤预防领域也有不少进展，例如，他汀类药物与乳腺癌、消化道肿瘤风险之间的关系就倍受关注；乳头瘤病毒疫苗Gardasil 已经获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于宫颈癌的预防。今年的ASCO 年会还出版了新的ASCO 课程：“癌症预防”。
M. D. Anderson癌症中心的Scott Lippman医生荣获了今年ASCO 年会的美国癌症学会奖(AmericanCancer Society Award)，他的经历是肿瘤内科预防领域发展的一个缩影。Lippman医生的转化性研究极大地扩展了对不同器官癌症发生风险、生物学和化疗预防的认识，他目前正在进行厄洛替尼预防口腔癌的Ⅲ期临床研究。肿瘤在亚临床阶段就存在分子生物学的异常，在这个阶段应用分子靶向治疗，可以看作早期治疗和晚期预防的交汇。靶向治疗可能为肿瘤的化学预防提供新的途径。
五、 癌症幸存者的生活状态和癌症患者的生活质量受到更多的关注
内科肿瘤学是一门年轻的学科。通过化疗治愈的首批肿瘤患者已经同这门学科一起，走过了数十年的风雨历程。随着肿瘤患者的增加和治疗水平的提高，癌症幸存者的队伍在不断扩大。1971 年美国的癌症幸存者为300 万人，占当时人口的1.5%，而2005年美国有1，000 万癌症幸存者，占总人口的3.5%。但他们的生活状态却常被忽视。本次大会上报道的儿童期癌症幸存者研究(Childhood Cancer SurvivorStudy，CCSS)表明，大部分幸存者都未得到推荐的随访[28]。2005 年ASCO 年会曾报道，儿童期肿瘤幸存者成年后常受到慢性疾病的困扰，约3/4的肿瘤幸存者经历过沮丧、焦虑，以及其他一些长期的精神健康问题，他们发生严重的或者致命的健康问题的几率是其同胞的4.2 倍[29]。与肿瘤治疗相关的生育能力损害、继发肿瘤、心肺等脏器的远期毒性、内分泌问题及其相关的骨健康、神经心理改变等，都是癌症幸存者可能面临的难题。肿瘤内科治疗的近期毒性勿须赘述。2006 年，ASCO 年会设立了患者和幸存者护理(Patient and Survivor Care)的专题，发布了癌症幸存者报告，并计划整理一系列关于幸存者的指南。今年，患者和幸存者护理专题除了口头报告、壁报交流外，还包括内容丰富的临床科学研讨会、教育会议、扩展性教育会议等形式，涉及癌症幸存者的护理和经济问题、幸存者的骨骼问题、老年癌症患者的认知功能、儿科肿瘤学的补充医学和替代医学、前列腺癌患者的激素治疗、疼痛处理等方面。今年的ASCO年会发布了更新的双膦酸盐类药物用于多发性骨髓瘤骨病的指南，作为对近年来该领域进展的总结。
本次大会的不少摘要体现了肿瘤学家对癌症幸存者生活状态和癌症患者生活质量的关注。中枢神经系统药物莫达非尼(modafinil)和加巴喷丁(gabapentin)在对照研究中分别显示了对乳腺癌患者认知能力和前列腺癌患者热潮红的改善作用[30， 31]。令人感兴趣的是，一项安慰剂对照的预试验显示西洋参胶囊可能对改善癌症患者的疲乏有效[32]。新药较有特征性的不良反应也引起了研究者的关注，随机对照研究表明，维生素B6 对预防卡培他滨相关的手足综合征无效[33]；在一项小样本的对照研究中，四环素未显示出对EGFR抑制剂所致皮疹的预防作用，但可减轻其严重程度，改善生活质量[34]。
六、 转化性研究(translational research)是推动临床治疗技术进步的动力
本届ASCO 年会的主题是“研究向实践的转化 (translating research into practice)”，表达了人们对将基础研究成果迅速转化到临床医疗实践之中、更好地造福于广大肿瘤患者的强烈愿望。与这一主题相应，大会开设了30 个临床医学研讨会，各自就某一疾病或研究主题介绍科学研究现状，并介绍与这一主题相关的论文摘要。今年的大会还增加了一种新的会议形式，即转化性口头会议(translational oral session)， 介绍新药和预测指标。大会希望通过这种形式，加强基础研究着与临床医生之间的沟通和交流，推进转化性研究的发展。
回顾近年来临床肿瘤学的发展，很大程度上归功于数十年来基础研究成果的积累和其向临床应用的转化。转化性研究已经使TKI、抗血管生成治疗这些梦想变为了日常临床工作中的现实。但仍有大量的研究成果在发表后就被束之高阁，未发挥其实际意义。转化性研究需要基础与临床研究者的密切合作，基础研究的选题、临床标本的采集、检测方法的可重复性、易用性和可推广性等，都是值得注意的问题。同时，临床实践中观察到的现象也为基础研究提供了线索，TKI 上市后对EGFR 突变的认识就是一个生动的例子。
七、 结语
目前，传统化疗仍在肿瘤的内科治疗中发挥着重要作用，新的药物、方案和治疗方式正在不断发展中；靶向治疗药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合、以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。循证医学基础上的个体化治疗是临床肿瘤学发展的方向，疗效、不良反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展；虽然分子靶向治疗为生物学预后指标的认识提供了契机，但大量的问题仍悬而未决。随着肿瘤治疗效果的提高，内科治疗已经成为肿瘤根治性治疗的组成部分，并将发挥着越来越重要的作用，肿瘤的预防日益得到重视，存活者的生活质量和远期不良反应引起人们越来越的关注；新的药物和治疗方案的出现，为对症支持治疗提出了新的需要解决的问题。随着对疾病认识的不断深入，基础研究与临床实践的联系越来越紧密，转化性研究是沟通两者的桥梁，也是推动临床治疗技术进步的动力。上述几个方面相互联系、相互影响，彼此有机的结合，一定会促进内科肿瘤学的协调发展，造福广大肿瘤患者。
参考文献(略)
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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