沈锋教授：肝癌切除术后的抗复发治疗
第二军医大学附属东方肝胆外科医院
沈锋
沈锋 教授
PPT展望
原发性肝癌(下称肝癌)是我国第二位的肿瘤死亡原因，肝切除术目前被认为是治疗肝癌最有效的方法。然而肝癌术后的长期预后仍令人不满意，术后高复发及转移率是主要影响因素，国内外较大系列的临床资料表明肝癌术后的3年复发率为40%~50%左右，5年复发率为60%~70%乃至更高，最早的在术后2个月复发，复发高峰在术后1~2年。HCC切除术后复发的来源有两种形式：肝内播散及非同步多中心癌变，前者是伴有血管侵犯的进展期HCC术后复发的主要原因，多见于无肝硬化的HCC患者，并且肝内复发灶多为多发的；而无血管侵犯的早期HCC术后复发多属于非同步多中心癌变，即在肝硬化的基础上出现新的癌灶，二者的区分主要根据术后肿瘤的组织病理学特征。临床上尚难将各个体肝癌"复发、转移"的来源加以准确鉴别，因此我们仅将肝癌根治性切除术后肝内重复出现的肝癌称为"复发"。
手术再切除是目前治疗复发性肝癌最有效的方法，但能接受再切除的患者不多，其它方法还包括肝动脉插管化疗栓塞、无水酒精注射、瘤内射频热凝固、放射、肝移植等。鉴于肝癌的复发涉及多个环节，癌细胞侵犯具有不同程度，因此抑制肝癌复发的措施不应单一而应具有多方面的针对性，所以临床上极有必要根据复发癌的特点、肝脏储备功能和全身情况，选择合理的治疗方法。选取上述方法进行有机序贯综合治疗应该是目前可能降低肝癌术后复发率较切实可行的途径之一。据此我们分别观察了局部区域性(loco-regional)栓塞化疗，口服卡培他滨、免疫治疗和门静脉癌栓的外科和微创外科处理等对肝癌术后复发的抑制作用，期望较深入了解各单项(类)治疗的抗复发作用，为综合治疗方案的建立创造条件。
一、局部区域性化疗栓塞
肝癌根治性切除术后经皮肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoemblization，TACE)是目前应用较广泛的方法之一，有着创伤小、恢复快、患者易接受等优点，然而TACE的抗复发价值至今仍未明确。Cheng等对1630名肝癌术后患者进行回顾性分析后发现术后TACE能明显推迟肿瘤的复发时间，因此术后进行预防性的TACE是十分必要的。但在数个前瞻性，包括小样本随机对照研究中的结论多不一致乃至相反。本研究对我科1996年10月至2001年9月的823例肝癌根治性切除患者作预防性TACE的前瞻性观察，根治性切除的标准为术前和术中检查无肝外转移，完整切除肝内肿瘤，术中B超探查肝内无残留病灶，AFP阳性者术后转阴。本组男女比例为7：1，年龄15岁~76岁(平均47.9岁)，术前肝功能均为Child-Pough A级，肿瘤直径为7.93cm±4.33cm。手术后行预防性TACE 126例，未行预防性TACE 697例，两组间在一般临床资料、病理特征等方面无显著性差异。行预防性TACE次数为1~6次，其中接受单次治疗患者70例。肝癌复发状况的观察以术后无瘤生存率予以表达。
我们的研究结果显示，预防性TACE可显著提高肝癌术后总体无瘤生存率，但分析术后不同时间的无瘤生存率，表明TACE抑制复发的显著作用似在术后2年内得以体现，而两组患者的远期(＞2年)无瘤生存率无显著性差异。此结果也与文献报道相一致。一般认为肝癌术后1~2年内复发多为原发癌播散，而较晚期复发可能为多中心发生，因此该结果似表明预防性TACE对原发癌切除后的微量残存和播散具有较确切的抑制作用。
临床上影响肝癌复发的因素甚多，而预防性TACE对具有不同复发高危因素的对象其作用可能存在差异，这也可能是导致既往研究对预防性TACE抗复发价值的结论不一致的重要原因。因此，我们又对比了预防性TACE对不同病理特征肝癌术后复发的预防作用，结果表明对肿瘤直径≤3cm、有完整包膜、手术切缘距离≥2cm者，该治疗对其无瘤生存率的影响并不显著。换言之，非上述病理学特征的肝癌，术后TACE的预防作用具有显著性。
目前对于预防性TACE应施行的次数仍有所存疑，本研究显示单次治疗优于多次治疗。另在肝硬化背景下多次TACE可能加重肝功能的损害，因此我们认为，除非发生于非硬化肝脏的肝癌且切除范围较小，否则预防性TACE似不宜反复多次施行。
由于肝癌由肝动脉、门静脉双重供血，且化疗只能消除或抑制残癌和癌前病变，不能达到肿瘤细胞的0级杀灭，欲进一步提高TACE的疗效，还应与其他治疗方法联合应用，如无水酒精瘤内注射，亦需重视提高机体免疫功能。
二、靶向性药物口服化疗
长期以来对肝癌的系统性化疗持否定意见者较多，原因主要是肝癌细胞普遍存在的耐药性和化疗有可能导致肝实质进一步损伤，但这一研究从未停止过。20世纪90年代中期以来国外作者报道口服低剂量化疗对肝癌术后复发的临床观察，曾尝试过卡莫氟、替加氟、氟铁龙等，但均为显现显著疗效。近年来，5-Fu的一种新的前体药物卡培他滨(希罗达)口服化疗从理论上能有效"靶向"杀灭肿瘤组织，FDA已将其推荐为复发转移性结直肠癌和转移性乳腺癌的一线用药。目前国内外已有少数研究报道卡培他滨可应用于中晚期肝癌的治疗，其疗效优于单纯的支持疗法后抗复发的疗效。
本研究前瞻性的随机选择治疗和对照组各15例进行卡培他滨抗复发的临床观察。两组在各相关临床和病理学特征方面无显著性差异，且均以早期肝癌为多数，肝功能均为Child-Pough A级，但治疗组1年复发率较对照组低(P＜0.05)。我们认为对于肿瘤体积较小仅作局部根治性切除，术后肝功能代偿良好，虽有HBV感染但病毒负荷较低者，可将卡培他滨口服化疗作为预防复发的有效措施。但若病理提示有诸如包膜不完整、门静脉癌栓、手术切缘距离过小等复发高危因素者仍应考虑先行TACE，再视肝功能和骨髓抑制状况谨慎选择口服化疗。潘烨等亦证实干扰素和卡培他滨联合应用，在肝癌转移模型肿瘤根治性切除术后有抑制肿瘤复发和转移的作用。然而现尚无报道分析卡培他滨临床应用于肝癌术。
三、免疫治疗
免疫治疗在肝癌治疗中的应用已有较多报道，但除干扰素外，其他免疫治疗的作用尚待进一步证实。与其他实体瘤相比较，由于肝癌存在明确HBV感染背景，而免疫治疗中的多数方法对HBV具有抑制作用，因此在肝癌抗复发治疗中可能具有特殊意义。本组在不同研究阶段实施了α干扰素、胸腺素α和CTL的疗法。结果显示各种免疫治疗应用后患者的 1、2 年复发率和生存率指数均优于对照组，但仅CTL组的2年复发率与对照组比较具有显著性差异。各种免疫治疗的作用相比较依次为CTL、α干扰素和胸腺素α。既往本组亦报道对临床分期较晚者术后单独应用免疫治疗疗效并不显著，因此在临床选择抗复发治疗时，对有复发高危因素的患者宜首选TACE等作为第一线抗复发措施，围治疗期或治疗后辅以免疫治疗。对根治性切除条件较好且肿瘤病理学提示相对低度恶性免疫学特性的肝癌，免疫治疗和低剂量口服化疗相结合可能具有较持久的抗复发疗效。
四、肝癌门静脉癌栓的处理
肝癌极易侵犯门静脉导致复发和转移，既往作者报道可切除性肝癌门静脉癌栓(PVTT)的发生率高达75%以上，其他作者报道的PVTT发生率在40%~90%。出现大体PVTT多表明肝癌已处于晚期，患者有发生食道曲张静脉出血和肝功能衰竭的危险。虽然随着外科技术的发展，已出现一些对PVTT似有作用的治疗方法，但目前对于PVTT的处理方法及其疗效仍存在争议，其中相对一致的看法为手术切除是肝癌合并PVTT有效的治疗方法。
为探讨不同的PVTT合并程度，不同的手术处理方法对肝癌切除术预后的影响，本研究回顾分析本组施行的851例(1996.1至 2001.11)肝癌肝切除病例，比较肝癌伴大体癌栓(PVTT 侵犯门静脉主干或一级分支)、镜下癌栓和无癌栓三组患者的术后复发率和生存率：术后5年复发率分别为85.8%、73.1%和60.5%，5年生存率分别为12.3%、33.2%和55.1%，三组的肿瘤复发率及生存率差异均有统计学意义(P＜0.01)。肝癌伴大体PVTT者，生存时间缩短，文献报道中位生存时间仅2.8个月，而不伴PVTT者的中位生存时间为24.4个月。如肝功能处于代偿状态，肝癌为可切除性，手术切除同时行术中癌栓的处理，可能有益于此类患者的预后。本研究比较了肝癌伴大体PVTT者术中作癌栓完整切除、吸除和保守治疗等不同处理后，肝癌复发和患者生存情况，显示不同术中处理组5年复发率和生存率无显著性差异，但完整切除组的3年复发率及生存率分别为68.5%和30.9%，均显著优于吸除组的79.7%和20.2%(P＜0.05)。而保守治疗组患者均于1年内出现肝内复发，3年生存率为0%。虽完整切除癌栓的疗效较吸除癌栓为好，但临床实施时前一措施往往受到PVTT侵犯程度、肝硬化合并程度等因素的限制，后一措施实际应用为多。此类患者术后应加强抗复发措施，其中TACE对于短期内PVTT的复现有一定的抑制作用，但其长期作用仍待进一步的研究。
PVTT外科处理后疗效仍不理想，主要原因在于PVTT可能在外科处理之前已成为传播之源，呈浸润性生长极难在术中取净，并可在手术取除后很早复现，多见于癌栓的吸除术，本组术后6个月内复现人数占总复现数的72%。而术后PVTT一旦复现，往往呈快速生长蔓延趋势，致术后多灶性播散转移和门脉压力进一步增高引起临床症状加重。由于复现可被超声等影像学发现定位，由此可进行经皮门静脉灌注化疗、立体定向适形放射等治疗，但总体疗效欠佳。近年来，随着微创外科技术的发展，我们在国内外率先建立了大体PVTT的经皮激光消融技术(laser ablation，LA)。2002年6月至2003年6月间的24例大体PVTT患者，以半导体激光治疗仪(DIOMED，30W)连接400~600μm光纤，经皮导入PVTT段门静脉内进行激光消融。彩色多普勒超声检测门静脉内血流信号，可作为门静脉癌栓消融、血流再通的指标。提示LA可有效清除门静脉主干或主要分支内的癌栓，且治疗后临床症状、肝功能和腹水情况得到不同程度改善。如同时辅以化疗药物和小剂量碘油(5ml)，可进一步提高疗效。
目前临床上对肝癌术后复发的预防，应制定规范化的治疗方案，首先应当深刻了解各种单项(类)治疗的确切作用，然后再探讨不同组合后作用的增减。因此，我们针对肝癌复发可能存在的三个环节即肝内局部，门静脉，体循环内癌的侵袭，观察了相应治疗的预防复发作用，表明术后TACE、口服卡培他滨、免疫治疗和癌栓的积极处理，对具有特定的肿瘤病理学特性和肝功能代偿状况的肝癌个体可起到抑制复发，延长生存时间的作用。建立更为完整、准确的抗复发综合治疗措施尚需要更大量的工作。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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