徐瑞华教授：晚期结直肠癌化疗进展
法国Bennouna J 等[33]报道的一项III期临床研究结果显示XELOX 方案和FOLFOX6方案用于转移性结直肠癌患者的一线化疗有效率分别为42%和46%，其中XELOX方案的CR率达2%，FOLFOX6为0.5%，中位无进展生存期分别为9.1 个月和9.7个月，总生存期为18.8 个月和19.5 个月，均没有统计学差异。
Hurwitz 等[34]负责的 NO16966 试验共入组634 名患者，随机分为2 组，分别接受XELOX 方案或FOLFOX4方案化疗；对基于意向-分析人群(ITT)的统计学结果显示：比较两组的无进展生存期，危险比(HR)=1.04，97.5%可信区间0.93-1.16，上限小于1.23，证实XELOX方案疗效不劣于FOLFOX方案。XELOX方案主要的毒副反应是腹泻和手足综合症，而FOLFOX 方案在中性粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热方面的副作用更明显。
XELOX 方案显示出与FOLFOX 相似的疗效，且XELOX 方案比FOLFOX4方案在3-4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少的发生率更低。因此卡培他滨可代替5-FU/LV 与奥沙利铂联合作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案。
Fuchs等[35]在BICC-C临床试验中比较了3种不同化疗方案在初治的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。430 例患者随机分入FOLFIRI、改良的IFL 方案和XELIRI 组。结果显示FOLFIRI 组较其余两组在疾病进展时间和总生存期方面均有优势，XELIRI方案恶心、呕吐、腹泻、脱水和手足综合征等副作用的发生率较其他两个方案高。该临床试验表明卡培他滨与伊立替康联合较FOLFIRI方案的毒副作用大，有效率和生存期差，不是一个理想的方案。
四、 关于打打停停的观念
奥沙利铂作为结直肠癌化疗药物中的一个重要成员，其神经毒性是剂量累积性的，在使用一定疗程后患者可能由于无法耐受的神经毒性需要暂停化疗或减量，因此临床上出现了需要中断化疗的问题，这是否会影响患者的疗效以及生存期？Maughan等[36]将354例接受了12周5-氟脲嘧啶或raltitrexed化疗的患者随机分成继续化疗至疾病进展组和停止化疗，待疾病进展后重新采用原方案化疗组，结果显示两组之间的总生存期没有差别，持续化疗组的无进展生存期较长，(4.9 个月 VS 3.7 个月，p=0.1)，但持续化疗组的毒副反应和不良事件的发生率明显提高。Tournigand 等[37]的OPTIMOX1 临床试验比较了6 个疗程的FOLFOX7方案化疗后以5-FU/LV 维持化疗12个疗程后再次以FOLFOX7化疗6 个疗程，和持续使用FOLFOX4 直至肿瘤进展两者之间的疗效，其有效率分别为58.3%和58.5%，无进展生存期分别为9.2个月和9.0 个月。总生存期分别为21.6 个月和20.0 个月，后者的III 度神经毒性明显增多。该试验的结果提示6 个疗程的FOLFOX7 治疗足够达到最佳的临床疗效，但由于FOLFOX7 组的奥沙利铂剂量强度较FOLFOX4 提高了约37%，我们还不能充分相信中断奥沙利铂的治疗对生存及疗效没有影响。
Maindrault-Goebel 等[38]的OPTIMOX2 研究比较了6 个疗程的FOLFOX7 化疗后以5-FU/LV 维持至进展后重新使用FOLFOX7 化疗和没有5-FU/LV 维持之间的疗效，结果显示维持组较观察组的无进展生存期和总生存期长，分别为(9 个月：7.3 个月，P=0.08)和(26 个月：19 个月，P=0.0549)，尽管该研究的结果未达到统计学差异，但仍提示着5-FU/LV 维持可以提高无进展生存期。正在进行的OPTIMOX3 试验尝试着探索使用贝伐单抗±厄洛替尼作为维持治疗的疗效。
为评估FOLFIRI 方案间断给药的疗效，Labianca 等[39]的GISCAD-T 临床试验比较了FOLFIRI 方案使用两个月后休息两个月再重复与每个月给药方案的疗效，中位随访27 个月后，两组患者的中位生存期分别为16.9个月和17.6 个月，有效率分别为29%和35%，中位无进展生存期分别为8.8 个月和7.3 个月。而两组患者的毒副反应相似。这提示着FOLFIRI间断给药的方案可以取得与连续给药相似的效果，前者可减少经济费用以及对患者生活的影响。
综上分析，在转移性结直肠癌的化疗中不建议完全停止化疗，可考虑使用5-FU/LV 单药维持，而且在此之前患者必须接受足够的化疗。
五、 分子靶点药物
血管生成在肿瘤的发生和进展中起着极其重要的作用，血管内皮生长因子被认为是结直肠癌中调节血管生成最重要的因子。贝伐单抗是[40]人源化的血管内皮生长因子抑制剂，在肿瘤中有直接抗血管生成的作用[41]。其主要的副作用是高血压、蛋白尿、胃肠道穿孔和动脉血栓栓塞等。II期临床试验[42]表明贝伐单抗联合5-FU/LV较5-FU/LV的有效率和疾病进展时间长，Hurwitz等[43]进行的III期临床试验AVF2107比较了贝伐单抗联合IFL 方案同IFL方案的无进展生存期和总生存期，结果表明贝伐单抗组的中位生存期较单纯化疗组提高了4.7 个月(分别为20.3 个月和15.6 个月)，降低了34%的死亡风险。贝伐单抗联合化疗被批准用于结直肠癌的一线化疗。
Hochster 等[44]的TREE1 和TREE2 试验比较了在FOLFOX6、bFOL和XELOX方案基础上加与不加贝伐单抗的疗效，结果显示加上Avastin 后，三组患者的中位生存期均有提高。NO16966 试验[34]比较了FOLFOX 或XELOX 方案加或不加贝伐单抗的疗效，发现贝伐单抗组中位生存期较单纯化疗组提高了1.4个月，死亡风险下降了17%。
Tappenden[45]汇总了贝伐单抗联合化疗用于转移性结直肠癌一线用药的临床获益。结果显示贝伐单抗联合伊立替康和5-FU/CF较单纯化疗可提高4.7个月的总生存，且可提高4.4 个月的无进展生存期，贝伐单抗联合5-FU/CF也可提高3.8 个月的无进展生存期，ECOG 3200 III期临床试验[46]比较了在5-FU/LV 和或伊立替康治疗进展后的患者随机接受FOLFOX4、FOLFOX4联合贝伐单抗和贝伐单抗单药的治疗。贝伐单抗联合化疗组的中位生存期为12.5个月，高于FOLFOX4组的10.7个月，减少了24%的死亡风险。西妥珠单抗是表皮生长因子单克隆抗体，可拮抗EGFR 的结合位点，阻止胞内酪氨酸激酶的活化，进而中断细胞生长的信号传导。Cunningham的BOND1临床试验[47]发现对伊立替康耐药的患者使用西妥珠单抗联合伊立替康，其有效率可达22.9%，高于西妥珠单抗单药组的10.8%，这提示着西妥珠单抗可逆转伊立替康的耐药性。与FOLFOX4 联合时西妥珠单抗的有效率可达到70%[48]。Venook等[49]将238名转移性结直肠癌患者随机分组接受FOLFIRI、FOLFIRI+Cetuximab、FOLFOX 和FOLFOX + Cetuximab方案化疗，结果显示含Cetuximab组患者的有效率高于单纯化疗组，分别为42%和38%，P=0.029。其主要的副作用是唑疮样皮疹，与疗效相关。Saltz等[50]的BOND2临床试验比较了西妥珠单抗和贝伐单抗加与不加伊立替康的疗效，结果显示，三药组的有效率达37%，高于两药组的20%。
EGFR 在结直肠癌中的表达率约75-89%[47]，它的表达水平与西妥珠单抗的疗效没有必然的关系，EGFR 阴性的患者仍可能从西妥珠单抗的治疗中获益，因此临床上并不以EGFR 的表达情况作为是否使用西妥珠单抗的预测因素。
六、 结直肠癌肝转移患者是否应该积极手术
结直肠癌患者约有60%发生转移，其中约有一半局限于肝[51]，肝转移患者中仅有10-20%可切除，可切除者的五年生存率约30-40%，不可切除者几乎为0。Cummings 等[52]汇总了16995 例结直肠癌肝转移患者切除与不切除肝转移灶的生存情况，发现切除组的5 年生存率达32.9%，而未切除组为4.5%(P<0.0001)，多因素分析提示未进行肝转移灶切除与死亡风险增高相关。
Adam 等[53]报道了535 例可切除的结直肠癌肝转移患者和205 例不可切除者之间的生存期，结果显示前者在3年、5年和10 年生存期方面均高于后者，有显著性差别，P<0.0001，并且对于肝转移切除后再次发生肝转移者反复切除肝病灶仍可获得33%的五年生存率。
Sim 等[54]在2007 年ASCO 会议上报道了一项关于结直肠癌肝转移病灶切除后复发再切除的疗效分析，结果显示首次肝切除后总的中位生存期是26-73 个月。反复肝切除后总的中位生存期是23 至56 个月，3 年和5年生存率分别为24-68% 和 21-49%。中位无病生存期为9-52 个月，3 年和5年无病生存率分别为16-68% 和 16-48%。作者认为现有的文献资料表明结直肠癌肝转移反复复发后肝切除与生存期的延长相关。尽管所有的研究都是个案分析，反复肝切除对于某些患者仍是合适的，至今仍缺少更有效的替代手段。
对于原先不可切除的患者给予含有奥沙利铂或伊立替康的新辅助化疗可能使肿瘤降期，进而使15-30%的不可切除患者能够接受挽救性手术[55]。Gennaro Nuzzo等[56]报道了FOLFIRI方案可使37.5%的原先不可手术的肝转移患者重新获得手术机会，且行挽救手术患者的中位生存期达到46 个月，与原先可以手术的患者相当(47 个月)。
Masi 等[57]报道了FOLFOXIRI 方案作为不可切除的转移性结直肠癌患者的新辅助化疗方案，其有效率高达72%，并且有26%的患者因此获得肝转移灶切除的机会，经过新辅助化疗后可切除的患者中位生存期达36.8个月，4年生存率为37%，而化疗后仍不能切除肝转移病灶患者的中位生存期为22.2 个月，两者有统计学差异(P=0.0114)。这提示这对于不可切除的肝转移戒指肠癌患者采用有效的化疗方案后若能获得手术机会对改善生存有意义。
Geva 等[58]在2007 年ASCO 会议上报道了结直肠癌仅发生肝转移的高危复发患者(MSKCC≥2)经过含有奥沙利铂或伊立替康的新辅助化疗后手术可延长生存期，取得与低危患者相同的生存期。Parks 等[59]回顾性分析了518 例结直肠癌肝转移切除转移灶后未行辅助化疗的患者于274 例采用以5-FU为基础的方案辅助化疗之间的生存差异，结果显示辅助化疗可提高生存期，是一个独立的预后因子。结直肠肝转移患者行术前化疗是否会导致正常肝组织的受损进而增加围手术期的死亡率？Pawlik [60]总结了212 例经结直肠癌肝转移行肝病灶切除患者的临床资料，其中有153 例术前行新辅助化疗，结果发现术前是否化疗并不影响围手术期并发症的发生率，而且与术后60 天内的死亡率没有关联。因此对不可切除的直肠癌肝转移患者可考虑给于含奥沙利铂或伊立替康的方案化疗后争取手术机会，进而提高生存期。切除肝转移灶后再给与辅助化疗可进一步改善生存期。
参考文献略。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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