陈强教授：HER2 单抗赫赛汀耐药机制研究进展
(五) ErbB受体酪氨酸激酶反馈抑制物功能失调导致信号通路异常活化
ErbB家族受体信号通路在激活下游PI3K及MAPK信号通路的同时还能活化编码RTK反馈抑制物的基因，使之转录形成反馈抑制物并抑制受体的持续活化，起到调节受体活性的作用。受体酪氨酸激酶反馈抑制物功能缺失与赫赛汀耐药的产生有关[24]。
RALT/MIG-6是一种ErbB受体酪氨酸激酶的反馈抑制物。HER2过表达乳腺癌细胞中若缺失RALT/MIG-6会增强HER2的致癌潜能并与赫赛汀耐药有关。研究发现[25]RALT/MIG-6水平在赫赛汀耐药株中明显降低，通过基因工程技术重新表达RALT/MIG-6后能抑制HER2介导的信号通路并逆转赫赛汀耐药。提示ErbB受体酪氨酸激酶反馈抑制物功能失调是赫赛汀耐药的可能机制之一。
(六) 赫赛汀介导的G1期停滞缺失
赫赛汀能通过上调及活化cdk抑制蛋白p27kip1介导对肿瘤细胞的G1期停滞作用。研究发现赫赛汀耐药株中，p27kip1水平下降而cdk2活性增强，转染p27kip1或蛋白酶体抑制剂恢复p27kip1水平后能恢复耐药株对赫赛汀的敏感性[26]。提示p27kip1水平下调可能与赫赛汀耐药有关。p27kip1在细胞中的定位也与赫赛汀敏感性有重要关系。当p27kip1定位于细胞核时，容易与cyclin/cdk复合物结合，而Kute等[27]发现赫赛汀耐药株中p27kip1核表达缺失，这可能也是赫赛汀耐药的机制之一。p27kip1作为许多生长因子受体通路(包括EGFR，HER2和IGF-IR)的下游作用因子，p27kip1的下调及核表达缺失可能是这些信号通路异常的一种表现。比如过度活化的IGF-IR信号通路就可下调p27kip1从而降低赫赛汀的敏感性[28]。
(七) 胰岛素样生长因子I型受体(IGF-IR)通路过度活化与赫赛汀耐药有关
IGF-IR与配体结合后能够活化下游PI3K和Ras/MAPK信号通路。正常的生长激素-胰岛素样生长因子I轴(GH–IGFI axis)在乳腺细胞的增殖、分化和凋亡中起重要调节作用，而过度活化的IGF-IR信号通路与细胞恶性增殖、转化和转移有关，高水平的IGF-I信号通路能抑制药物、放射所诱发的细胞凋亡。乳腺癌中IGF-IR与其配体常过度表达，乳腺癌患者血清中GH或IGF-I浓度增高[29]。Lu等[30]发现过表达HER2并表达IGF-IR的乳腺癌细胞株中，赫赛汀只有在IGF-IR信号通路被抑制时才能抑制肿瘤细胞生长。而低表达IGF-IR的细胞株却没有这种现象，通过IGF结合蛋白3抑制IGF-IR功能后，赫赛汀介导的细胞生长抑制现象重新出现。这提示IGF-IR信号通路的活化与赫赛汀耐药有关。进一步研究发现[31]，赫赛汀耐药株中IGF-IR及其配体能活化HER2酪氨酸激酶，且存在能够活化PI3K和MAPK信号通路的IGF-IR/HER2异源二聚体，IGF-IR抗体α-IR3破坏异源二聚体后能恢复耐药株对赫赛汀的敏感性。
这些研究结果均提示过度活化的IGF-IR信号通路有可能旁路活化PI3K和MAPK信号通路导致赫赛汀耐药，IGF-IR可能是赫赛汀敏感性的预测指标之一，针对IGF-IR的靶向治疗能够逆转赫赛汀耐药。但一项临床研究表明[32]，IGF-IR的表达并不能预测赫赛汀耐药。
三、 结语
HER2过表达是乳腺癌独立的预后因素和预测赫赛汀疗效的指标之一。HER2过表达的乳腺癌疾病进展快，预后不良，同时HER2过表达也是目前临床上应用赫赛汀的重要指征。近10年的随机临床试验研究发现，在转移性乳腺癌及早期乳腺癌中，化疗联合赫赛汀与单用化疗相比在提高生存率方面效果明显[33]。但单药赫赛汀的有效率有限，而且大部分赫赛汀治疗有效者常在1年内产生耐药，所以探讨赫赛汀的耐药机制以及寻找能预测赫赛汀疗效的生物学指标对于预防耐药、个体化治疗是十分重要的。除了HER2以外，前述的一些生物学指标如PTEN水平、ErbB家族成员是否共表达以及是否存在ErbB家族配体、IGF-IR的表达等均有希望成为预测赫赛汀敏感性的指标。我们希望通过进一步了解赫赛汀的作用机制、耐药机制以及寻找预测赫赛汀疗效的生物学指标，能够更好地选择赫赛汀治疗目标人群，提高赫赛汀治疗的有效率，预防或逆转耐药的发生。
参考文献(略)
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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