季加孚教授：进展期胃癌新辅助化疗的进展
二、 胃癌新辅助化疗原则
胃癌新辅助化疗是在术前进行的化疗，期望通过化疗使肿瘤缩小，利于外科完整切除。所用化疗药物必然要选择对胃癌有较高疗效的药物，中晚期胃癌患者治疗的经验是必不可少的。而借鉴晚期胃癌的治疗经验的同时，还要掌握几个原则，一是不要一味追求化疗的有效而延误手术切除的时机，手术切除仍然是最好的手段；二是胃癌化疗药物是个动态选择的过程，目前没有金标准而言。另外，胃癌新辅助化疗入组患者的选择仍然以局部进展期的胃癌患者较为合适。出现远处脏器转移和腹腔广泛转移的患者即便肿瘤缩小也不宜作为手术的充分条件，需要个体化判断，而病变较早的患者则容易因为化疗无效而失去最好的手术机会。所以，一般的胃癌新辅助化疗研究多纳入经病理证实的进展期(II、ⅢA、ⅢB、ⅣM0，TNM 分期, UICC，1997)的胃癌患者，有客观可测量的病灶便于评价效果，患者的其他脏器功能可以耐受化疗，并且要获得患者的知情同意。
三、 胃癌术前分期
胃癌新辅助化疗效果的评价是和胃癌治疗前后分期的准确判断是密不可分的。目前国际通用的胃癌分期1997 年UICC/AJCC的TNM分期系统是以病理结果为基础的，在胃癌新辅助化疗中使用受到很大限制。无论超声、CT 还是EUS 都无法准确地检测出淋巴结的数目，更无法确定有无转移，所以目前的分期主要还是通过肿瘤侵犯深度的改变、肿大淋巴结缩小的程度来判断治疗有无效果，由于诊断治疗经验的增多，诊断的准确性有所提高，并出现了新的分期方法。
体表超声能较清晰的显示胃壁的五个层次，表现为三条强回声线和两条弱回声线相间排列。因此，根据肿瘤占据肠壁回声的范围和深度可以确定肿瘤侵犯深度。[16] 一般认为，经腹超声对于胃癌浸润深度的判断不如内镜超声，但实际看来，两者均和操作者的经验非常有关。北京大学临床肿瘤学院超声科资料显示, 体表超声对胃癌浸润胃壁深度的诊断符合率可达74%，对T1、T2、T3、T4 诊断准确性分别为54%、71%、84%、68%。经腹超声对胃癌的淋巴结转移的判断显然要比内镜超声有优势，其探测范围较广泛，定位相对准确。超声判断淋巴结转移与否的依据主要是淋巴结的大小、形状和回声特点。经腹超声判断胃癌淋巴结的准确率在70%左右。[17]
超声内镜对判断临床分期有一定帮助，但以对T 分期的判断最为准确。有报告超声内窥镜判断胃癌淋巴结转移的正确率为71%，其灵敏性为50%，特异性为81%。[3] Bentrem 等报告225 例胃癌患者内镜超声检查 T分期和N 分期的准确性分别为57%和50%，T分期≤T2 者预后显著优于病期更晚者，N 分期判断预后的价值较小，需要和浆膜侵犯等因素综合分析。[18]
CT判断胃周淋巴结的转移与否主要依据其大小、密度等。周围脂肪较多和血管走行容易判断的淋巴结容易显示。一般讲，随淋巴结直径增加，转移率明显升高。当增大淋巴结为蚕蚀状、囊状、周边高密度中心低密度、相对高密度及花斑状或呈串珠状排列、对血管产生压迫和肿块状增大者需考虑为转移。国内朱正纲等采用多层螺旋CT对5 2 例经胃镜活检证实的胃癌患者行术前分期，发现MSCT 轴位显像对胃癌术前T、N 、M 和TNM 临床分期的准确率分别为82.7 %、79.5%、96.2%和79.2，而其对胃癌N0、N1、 N2 判断的准确率分别为75.0%、73.3%和92.3%，敏感性、特异性分别为89.3%和75.0%。[19]由此可见，单纯根据CT尚不能达到准确术前分期，进一步探讨更为准确的手段十分必要。
有关胃癌腹膜种植的术前诊断一直较为困难。随着微创外科的逐渐发展，腹腔镜应用逐渐增多，[20] 而腹腔镜探查结合腹腔游离癌细胞的检测成为一种可行的手段。日本学者通过100 例胃癌患者的资料，发现其中44%原分期偏早，而3%分期偏晚。21 例术中发现腹腔积液，27 例无腹腔积液的患者发现游离癌细胞。[21] 在德国的一项研究中也发现腹腔将探查可发现50%的患者分期偏早。笔者认为上述方法安全有效，拟行新辅助化疗的进展期胃癌患者可选用。[6, 22]
除了依靠形态学的上述手段外，肿瘤的功能显像手段如MRI、PET 等在胃癌术前分期中应用渐多。北京肿瘤医院张晓鹏等曾报告采用MRI评价并预测胃癌新辅助化疗的疗效，初步结果提示该方法很有前景。有报告PET用于胃癌术前分期价值有限。[23] 但德国学者报告FDG-PET的改变可早期识别化疗不敏感患者，其阴性预测值为88-95%， [22] 65例局部进展期的胃癌患者在化疗前以及化疗后14天接受FDG-PET检查，原发肿瘤代谢活性减低35%以上者定义为化疗敏感者，化疗敏感者病理组织学有效率较高44%，3年生存率可达到35%，多因素分析发现FDG-PET可预测R0切除后的胃癌复发。[24] 由于目前报告病例数目尚少，尚需要积累资料才能得出结论。
四、 胃癌化疗敏感性的预测
胃癌新辅助治疗实施过程中，除了术前分期，还有一个重要的问题就是疗效评价和化疗敏感性的预测。随着胃癌新辅助化疗受到越来越多的重视，如何预测胃癌化疗敏感性的问题日渐突出。目前化疗方案的有效率多在50%上下，约一半患者对初次化疗方案并不敏感(原发耐药)，也有一部分会出现继发耐药。与乳腺癌不同，胃癌的化疗效果评价较为困难。而且，新辅助化疗的效果评价又包括原发肿瘤、淋巴结和转移灶，在实际操作过程中，不同部位肿瘤对化疗药物的反应是不同的，也提示化疗药物对不同部位肿瘤的作用存在差异。
德国一研究组采用实时定量PCR 的方法检测了61 例胃癌患者治疗前的石蜡包埋标本中氟尿嘧啶代谢相关基因TS、DPD、TP 和顺铂相关基因ERCC1、ERCC4、KU80 和GADD45A 的表达情况，并与患者的化疗反应以及预后进行相关性研究，结果发现TS 表达与化疗敏感性无关，但高表达者预后较差，而TP和/或GADD45A高表达者多见于化疗不敏感(P=0.002)和预后差者(P=0.04)。[25] 他们还发现外周血DNATS串联重复序列多态性与患者生存相关，并且是预后的独立影响因素，其中2rpt/2rpt (n = 49; P=0.002) 和2rpt/3rpt 型 (n=99; P=0.004)两型生存获益最大，3rpt/3rpt 型生存未获益，而TS或MTHFR基因表型与化疗敏感性均无关系。[26] 日本学者报告62 例采用氟尿嘧啶持续灌注联合顺铂的胃癌新辅助化疗患者的研究结果，发现TS低表达组敏感者众(P<0.05)，活检和手术标本中DPD 低表达者敏感者较多 (P<0.01)，两者均低表达者更为敏感。研究还发现活检标本和手术标本中TS和DPD 表达一致。[27] 可见，通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和患者生存情况是可行的，也是今后的研究方向之一。
总之，胃癌新辅助化疗是一个相对较新的理念，目前在临床上应用逐渐增多，新型化疗药物为提高胃癌新辅助化疗的疗效提供了有力的手段。我国在此领域尚处于起步阶段，充分利用病例资源优势，开展规范的临床研究，借鉴基础研究的成果，积极探索术前分期手段和分子水平预测，是改善胃癌疗效的前提和保证。
参考文献(略)
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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