马胜林教授：恶性肿瘤放化综合治疗进展
三、生物靶向治疗与放化疗联合
树突状细胞 (Dendritic cell，DC)是人体内功能最强大的抗原递呈细胞，具有摄取、加工抗原，以MHCⅠ、Ⅱ类肽结合物的形式递呈抗原并促进 T、B 淋巴细胞增殖的能力，在天然免疫和获得性免疫中都发挥着极其重要的作用。其参与抗肿瘤的主要机制是通过树突状细胞对肿瘤抗原的摄取，发育成熟后在膜上高表达 MHCⅠ、Ⅱ类分子，并提呈大量的肿瘤抗原给 T 细胞受体(TCR)。同时，DC 提高协同刺激分子 B7-1、B7-2 和 CD40 等的表达，并使 T 细胞被激活。而且 DC 与 T 细胞结合后可分泌大量的 IL-12，IL-12 可强有力地诱导 T、NK、LAK 细胞产生大量 TNF-γ、穿孔素和颗粒酶，增强 CTL、NK 对靶细胞的溶解作用。我们利用 DC 瘤苗联合 FOLFOX4 治疗晚期大肠癌二期临床结果显示近期有效率明显提高。肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学特性，其最显著的活性特征是在体内外特异性地杀伤肿瘤细胞。目前普遍认为，TNF-α 主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、破坏肿瘤组织血管、介导免疫调节作用等，产生抗肿瘤作用，是迄今为止所发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一。但是天然的 TNF-α 全身用药不良作用严重，临床应用受到极大限制。重组改构肿瘤坏死因子(rmhTNF-α)是天然TNF-α 结构改造之后的衍生物，毒副作用小，化学性质稳定，易溶于水，投药简单。我们利用肺腺癌 H1299细胞系研究 rmhTNF-α 在体外的放疗增敏作用：通过 MTT 法测细胞抑制率、细胞生长曲线、克隆形成率、分裂指数、倒置显微镜和透射电子显微镜观察、基因芯片分析等实验，发现 rmhTNF-α 在体外对 H1299细胞系具有放疗增敏作用，可以提高放疗促进 H1299 细胞凋亡和抗分裂增殖作用，而本身无明显细胞毒性作用，其作用机制可能是通过阻滞细胞周期于 G2-M 期，组止 H1299 细胞的有丝分裂过程和 DNA 损伤的修复，并增强肿瘤坏死因子及其受体途径诱导的细胞凋亡。
P53 蛋白的生物学功能包括抑制细胞增殖、促进 DNA 损伤的修复、诱导细胞凋亡、诱导分化等。p53基因被认为是突变率最高的基因。现已发现人类肿瘤约 50%以上含有突变型的 p53 基因。在肺癌中，p53的突变率据报导 60%(36/60)左右。许多研究发现将野生型 p53 基因导入肿瘤细胞后，对肿瘤的生长有抑制作用，可导致肿瘤消退；与放疗或化疗合用，可增加放、化疗的敏感性，并降低放、化疗的毒性。重组人 P53 腺病毒与放疗联合的作用机理是：使肿瘤细胞周期阻滞和发生"程序性死亡" 而抑制肿瘤生长；促进放射线对肿瘤细胞引起的细胞周期阻滞和凋亡；刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，使注射 rAdp53 的肿瘤局部聚集大量的免疫细胞；通过"旁观者效应"，抑制肿瘤血管上皮生长因子，抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，产生瘤组织局部血供障碍和肿瘤内坏死。另外，我们的实验证明重组人 p53 腺病毒可恢复非小细胞肺癌耐药株对顺铂的敏感性，逆转顺铂耐药的主要机制是激活了由 Fas/Apo-1/CD95 系统、TNFR 超家族、Bcl-2/Bax 介导的凋亡通路。
Bevacizumab(Avastin)系针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。2003 年美国 Duke 大学Herbert Hurwitz 等报告了 Bevacizumab 治疗晚期大肠癌疗效显著，引起高度关注。该随机 III 期临床研究共入组晚期大肠癌 925 例，分别应用 IFL(CPT-11，5-FU/LV)方案+安慰剂或 IFL+Bevacizumab 治疗。结果在 IFL 方案+安慰剂组可评价的 412 例中，RR 有 35%；而 IFL+Bevacizumab 组可评价的 403 例中，RR有 45%(P=0.0029)；缓解持续时间为 7.1∶10.4 个月(P=0.0014)；中位生存期为 15.6 个月∶20.3 个月(P=0.00003)；TTP 为 6.24 个月∶10.6 个月(P<0.00001)，2005 年 ASCO 年会上报告的 ECOG 3200 号研究证实了 Bevacizumab 也能与(L-OHP，5-FU/LV)的 FOLFOX-4 方案配合，治疗复治的晚期大肠癌。与单纯FOLFOX-4 化疗组相比，中位生存期为 12.5 个月比 10.7 个月(P=0.0024)，无进展生存期为 7.4 个月比 5.5个月(P=0.0003)。此外， 2005 年 ASCO 年会上，在ECOG 4599 研究对非鳞癌性非小细胞肺癌的前瞻性 III期随机研究结果首次证实了 Bevacizumab 加泰素和卡铂与单纯化疗比能提高中位生存期 2.3 个月，12.5 个月 比 10.2 个 月 (P=0.007) ，无 进 展 生 存 期 为 6.4 个 月 比 4.5 个 月 (P<0.0001)， 有 效 率 为 27.2% 比10.0%(P<0.0001)。
西妥昔单抗是特异性针对 EGFR 的 IgG1 单克隆抗体，无论是单药治疗还是联合放、化疗，它在 EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效。BOND 研究(BowelOncology with cetuximab antibody study)在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西妥昔单抗联合伊立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示，联合治疗组的疗效明显优于单药组，两组的疾病控制率(CR＋PR＋SD)分别为 55.5%和 32.4%(P＜0.001)，总缓解率分别为 22.9%和 10.8%，中位至疾病进展时间(TTP)也是联合组更长，分别为 4.1 个月和 1.5 个月(P＜0.001)。Bonner 等在 ASCO2004 年会上发表了一项比较单纯放疗或联合西妥昔单抗治疗 EGFR 阳性的局部晚期头颈部鳞癌的随机Ⅲ期临床试验，共有424 例患者参加。结果显示，西妥昔单抗联合放疗组的一年和二年局部控制率均优于单纯放疗组，分别是69%比 59%和 56%比 48%。联合治疗的优势在主要终点指标―中位生存期上反映得更明显：54 个月比 28个月。我们的基础与临床实验均证明 iressa 联合放疗都有增加放疗敏感性作用。尤其治疗肺癌脑转移 TTP时间延长。
Herceptin是一种从4D5(抗HER-2单抗)衍生出来的重组人源化单抗，主要作用机制可能包括：⑴拮抗整个HER-2网络生长信号的传递；⑵加速HER-2蛋白受体的内化和降解；⑶通过ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞；⑷下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子。有关Herceptin的临床试验大多集中在与化疗联合的应用上，如Herceptin与健择、泰素或泰素帝、诺维本等单药联合，以及与阿霉素＋环磷酰胺联合。 Herceptin与化疗联合能显著提高治疗有效率，延长中位生存期以及TTP和TTF。Rituximab是针对B细胞CD20抗原制成的人鼠杂交的嵌合抗CD20单克隆抗体。作用机制是通过抗体依赖性细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用两种途径杀伤CD20阳性B淋巴细胞。有86个中心参与的一项大型的临床随机对照试验比较Rituximab与CHOP化疗联合与单一CHOP化疗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤老年患者，结果显示联合组CR率明显提高(76% vs 63%，P=0.005)，无事件生存和总生存也都有显著性差异，CHOP基础上加用Rituximab可以增加弥漫性大B细胞性淋巴瘤老年患者的完全反应率，并延长无病变生存和整体生存期。
四、物理治疗与放化疗结合
热疗是恶性肿瘤综合治疗方法之一，是利用高温使肿瘤细胞膜上酶复合体及多酶体系有序性破坏，胞内蛋白质变性，并干扰DNA复制等，从而使肿瘤细胞凋亡而死。由于热疗毒副反应低，而且与其他治疗方法如化疗、放疗等有协同作用，故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。热疗可以杀伤对放疗不敏感的处在缺氧、营养缺乏、低pH值和S期环境中的细胞，阻滞细胞损伤后的修复，还可导致肿瘤组织血管内皮细胞损伤，血管修复能力下降，抑制肿瘤血管生成，从而增加放疗效果。更重要的是热疗可以使细胞蛋白质变性包括DNA修复酶类，抑制细胞辐射后的亚致死性损伤修复和潜在致死损伤修复。热疗还通过改变细胞信号传导途径，调节细胞周期关卡、DNA复制点，激活转录因子等，从而降低肿瘤对放射线的抗拒。热休克可以诱导激活蛋白－1(activator protein，AP-1)而改变DNA粘合活性，抑制放射线引起的凋亡拮抗因子，核因子-κB(nuclear factor-kappa B， NF-κB)的活性，调节细胞内氧化还原反应而发挥两者协同作用。Mre11/Rad50 /Nbs1(M/R/N)复合物是被照射细胞DNA双链断裂(double strand breaks， DSBs)修复必需因子，Mre11和Rad50在修复中起直接作用，而Nbs1则是介导损伤信号传导作用。热疗促进Mre11、Rad50、Nbs1从细胞核移向细胞浆，抑制细胞DSBs修复，提高放射敏感性。此外，放疗也可减少肿瘤细胞的热耐受性，提高热疗效果。而热疗与化疗联合应用往往可以起到协同的作用，其机制有以下几方面：①加温改变了化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多；还可使细胞膜通透性增高，从而使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的细胞毒性增强。②加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药。③加温使肿瘤细胞细胞周期改变，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药物起协同增强作用。④加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强，如Bax、p53等，诱导白介素(interleukin， IL)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor， TNF)及其他细胞因子的作用等因素有关。为此我们近十年来进行了大量的临床实践，在多个实体瘤治疗中取得了意想不到的效果。
另外大量的实验结果显示磁场能够在不同的生物层次上抑制恶性肿瘤的生长，而且能够诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤新生血管的生成，增强免疫细胞的活性，对放化疗起到协同作用。磁疗将成为一种新的辅助治疗手段。但应用磁场治疗肿瘤的临床研究不多，取得的效果有限，大量的临床研究有待开展。我们对26例接受顺铂方案化疗的患者随机分组，采用交叉自身对照研究方法，分别应用旋转磁场和格拉司琼，观察两种方法的止吐效果和不良反应。结果旋转磁场和格拉司琼均能有效防治顺铂所致急性呕吐反应，有效率分别为90%和89.6%，两者差异无统计学意义(P>0.05)。而旋转磁场对迟发性呕吐止吐效果优于格拉司琼，分别为98%和83.3%(P<0.05)，而且治疗相关不良反应为14%，明显低于格拉司琼组45.8%(P<0.05)。所以物理手段与放化疗联合确有增效减毒作用。
五、中医药与放化疗
中医药在肿瘤治疗上的应用主要在于：中医药对放化疗增效减毒的临床与基础研究；中医药在抗肿瘤、转移、复发、免疫调节上及多靶点抗肿瘤分子机理研究；开发抗肿瘤中药新药。我们应用大鼠放射性肺炎模型观察中肺合剂对早期放射性肺炎的防治效果，探讨其在放射性肺炎中的作用机制，将大鼠 60 只随机分为对照组(0 Gy)、照射组(30 Gy)、地塞米松(DXM)组(30 Gy+DXM)和中肺合剂组(中肺合剂+30 Gy)。单次 6 MV X 线 30 Gy 照射雌性 Wistar 大鼠双肺复制放射性肺炎模型。结果照射组大鼠肺损伤明显，肺系数、肺羟脯氨酸含量和 TGF-β1 的表达较对照组明显增高(P＜0.05)，而中肺合剂组比照射组肺充血、出血、渗出性改变及肺泡壁增厚程度减轻，且肺系数、肺羟脯氨酸含量和TGF-β1 的表达有一定程度的下降。中肺合剂对大鼠早期放射性肺炎有一定程度的保护作用。其机制可能是通过抑制 TGF-β1 表达，使放射性肺炎及纤维化病变减轻。另我们通过测定小鼠外周血中 TNF-α、IL-1、IL-6 的活性探讨康莱特注射液在抗肿瘤的同时对机体免疫功能的影响。 只 C57 小鼠复制 Lewis 肺癌模50型后，随机分为 5 组：模型组、CTX 组、康莱特低剂量组、康莱特中剂量组、康莱特高剂量组。结果：与 CTX 组比较，康莱特低、中、高剂量组的脾指数、胸腺指数明显提高(P＜0.05)，与模型组比较，康莱特高剂量组能明显低降 TNF-α、IL-1 及 IL-6 在外周血中的含量(P＜0.05)，而 CTX 组、康莱特低、中剂量组则明显提高其在外周血中的含量(P＜0.05)。我们基础研究还发现中药榄香烯可以逆转 iressa 耐药，中药十全大补口服液有抗转移作用等。
总之，随着放疗，化疗本身学科的发展以及与其它治疗手段的结合，基础与临床研究的不断深入，前瞻性大样本临床研究的证实，放化疗综合治疗必将给肿瘤患者尤其是中晚期患者带来福音！
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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