王孟昭教授：非小细胞肺癌的治疗策略
五、 晚期肺癌
我们可以看到只有部分患者会从化疗中受益，那么如何选择患者和化疗方案呢？。美国威尔康辛大学医学院的Hoang 等根据美国东部肿瘤协作组两个大型随机对照研究ECOG1954和ECOG5592 作出了临床预测模型。1436 例接受第3代化疗方案的NSCLC患者进入研究，共筛选出6个独立的预后因素：皮下转移(相对风险比(HR)为1.88)，行为状态评分差(HR为1.46)，食欲下降(HR为1.62)，肝转移(HR为1.32)，4个以上转移部位(HR为1.20)和以前无手术史(HR为1.16)。根据这6个因素建立了初治NSCLC 1~2年生存率的临床预测模型(图1)。根据临床预测模型如果某患者的1~2 年生存率很低，则该患者可能不需要积极抗肿瘤治疗，而支持治疗可能是最佳选择。目前找到了一些预测化疗效果的肿瘤基因和蛋白，包括ERCC1表达与铂类耐药相关，RRM1的多态性与吉西他滨的耐药性相关，βtublinIII的表达与紫杉醇的疗效相关，多药耐药基因MDR-1 与阿霉素和紫杉醇耐药相关等。2005 年ASCO 大会上，Rosell[5]报道了第一项基于分子标志物分型选择化疗方案的前瞻性临床随机对照研究，ERCC1 低表达组对含顺铂的两药联合方案的有效率达到56.6%，但ERCC1高表达组对不含铂的方案的有效率为37.7%，低于所期望的疗效。
(一) 晚期NSCLC的一线治疗
目前晚期NSCLC 的一线化疗效果达到了治疗的平台，根据NCCN 指南推荐使用以铂类为基础联合第3 代化疗药物的两药方案，使用3~4周期。各方案疗效相似，客观有效率在20~30%之间，中位生存期为8~9月，1 年生存率为37~39%，而疾病进展时间以吉西他滨联合铂类方案稍有优势。各方案的差别主要在毒副反应方面，紫杉醇联合卡铂方案以神经毒性、过敏反应和关节肌肉酸痛较明显；吉西他滨联合铂类方案以血液学毒性，特别是血小板下降较明显；多西紫杉醇联合顺铂方案以脱发和中性粒细胞下降较明显；长春瑞滨联合顺铂方案以中性粒细胞下降、血管毒性和乏力较明显。TAX326 试验随机对照比较了多西紫杉醇联合铂类方案和长春瑞滨联合顺铂方案，共入组患者1218例。结果显示多西紫杉醇联合顺铂方案均优于长春瑞滨联合顺铂方案，两组的中位生存期分别为11.3月和10.1 月(P=0.044)，客观有效率分别为31.6%和24.5%(P=0.029)。而且多西紫杉醇联合顺铂方案的贫血、胃肠道毒性、外周神经毒性和KPS评分下降都低于长春瑞滨联合顺铂方案。2007 年ASCO 会议中Gronberg等研究了培美曲塞联合卡铂(PEME 500mg/m2 day1；CBP AUC=5 day1；每周期21天，共4 周期)一线治疗NSCLC的疗效和不良反应，对照组为吉西他滨联合卡铂治疗组(GEM 1000mg/m2 day1、8；；CBP AUC=5 day1；每周期21 天，共4周期)，共随机入组446 例患者。结果显示两组疗效相似，而吉西他滨联合卡铂治疗组3/4 度血小板下降和中性粒细胞下降更多见。
Avastin 是VEGF 的单克隆抗体，ECOG4599 试验中比较了Avastin 和安慰剂联合紫杉醇200m/m2加卡铂(AUC=6)一线治疗IIIb 和IV期非鳞癌NSCLC的疗效，患者随机分入Avastin(15mg/m2)或安慰剂组，两组例数分别为420例和427例。结果显示两组客观有效率为27.2%和10.0%(P<0.001)，中位无进展生存期为6.4 月和4.5 月(P<0.001)，中位生存期为12.5 月和10.2 月(P=0.007)。但Avastin组咯血、出血、高血压和栓塞的发生率分别为8%、19%、25%和8%，高于对照组的1%、3%、3%和4%。分析生存的影响因素，在男性患者中生存期明显延长，而女性患者中生存期无延长。这是第一项显示靶向治疗与化疗联合能延长生存期的随机临床试验。2007 年Manegold等报道了顺铂和吉西他滨联合贝伐单抗或安慰剂治疗晚期或复发NSCLC的随机双盲多中心III期临床试验(Avail试验或BO17704试验)。入组患者要求为初治非鳞癌且无脑转移，05年2 月-06 年8 月共入组1043 例患者，其中安慰剂组347 例、贝伐单抗7.5mg/kg组345例和15mg/kg组351例。结果显示化疗联合贝伐单抗使PFS显著延长，三组分别为6.1月、6.7月(p=0.002)和6.5 月(p=0.03)，且所有亚组分析的结果一致，包括病灶部位、性别、分期、ECOG 评分、年龄、组织类型和人种；客观有效率也显著提高，分别为20%、34%和30%；中位生存期没有达到。麻省总医院肿瘤中心Lynch 教授认为这虽然只是初步分析，还要等待最终的结果，但试验提示了贝伐单抗的作用与化疗方案很可能无关，可以与其他含铂方案联合用于NSCLC的一线治疗。
我国开发研究的抗血管生成药物—内皮抑素(Endostatin)在孙燕教授等组织下已完成了III 期临床试验，共入组患者493例IIIb期或IV期NSCLC患者，分别随机到长春瑞滨加顺铂(NP)组或NP联合Endostatin组，两组有效率分别为19.5%和35.4%(P=0.003)，中位无疾病进展时间分别为3.6 月和6.3 月(P<0.001)。而两组的中性粒细胞下降、贫血、恶心、呕吐等副反应相似。
Fidias等设计III 期临床试验比较了晚期NSCLC患者一线化疗(吉西他滨 1000mg/m2 days1，8；卡铂 AUC=5 day1；每周期21天，4 周期)后立即给予多西紫杉醇和进展后给予多西紫杉醇的疗效和不良反应，立即给予多西紫杉醇组153 例和进展后给予紫杉醇组154 例。结果两组的PFS 分别为6.5 月和2.8 月，有显著性差异(p≤0.0001)；但OS 无显著差异，分别为11.9 和9.1 月(p=0.078)。两组的不良反应也无明显差别。
(二) 晚期NSCLC的二线治疗
目前美国FDA批准3种药物作为NSCLC的二线治疗，包括多西紫杉醇、培美曲塞和Tarceva，其中多西紫杉醇单药是最早批准的方案，可以延长患者的生存时间和改善生活质量。为提高患者的耐受性和减少化疗不良反应，多西紫杉醇进行了每周方案的试验。Camps等对246 例一线治疗失败的NSCLC患者随机分配进行每周方案和3 周方案治疗。两组患者的1 年生存率分别为29.2%和27.8%，疾病进展时间分别为2.7 月和2.9 月，无统计学差异。而每周方案中3/4 度中性粒细胞减少的发生率显著低于3 周方案组，分别为2.3%和8.8%。因此对于ECOG评分2分或高龄患者可以选用多西紫杉醇每周方案。
培美曲塞(Pemetrexed，Alimta)是一种多靶点抗叶酸制剂，Hanne 等报道了培美曲塞治疗一线化疗失败的NSCLC的III期临床试验。患者随机接受培美曲塞500mg/m2(283 例)或多西紫杉醇75mg/m2(288 例)，每3 周1 疗程，直至疾病进展或出现不能耐受毒性反应。结果表明培美曲塞和多西紫杉醇的总体有效率(9.1%和8.8%)和中位生存期(8.3月和7.9月)无明显差异，中位无疾病进展时间和1年生存率均为2.9月和29.7%。但培美曲塞组与多西紫杉醇组的III/IV度中性粒细胞减少分别为5.3%和40.2%(P<0.001)，中性粒细胞减少性发热分别为1.9%和12.7%(P<0.001)，中性粒细胞减少性感染分别为0%和3.3%(P=0.004)，丙氨酸转氨酶升高分别为7.9%和1.4%(P<0.001)。补充维生素情况下培美曲塞的不良反应很小，是否可以提高培美曲塞的剂量呢？，Cullen等比较了培美曲塞500mg/m2和900mg/m2二线治疗晚期NSCLC的疗效和不良反应。共入组患者588 例，培美曲塞500mg/m2组和900mg/m2组分别为295 和296 例，结果显示两组中位生存期无差别，分别为6.9 月和和6.7 个月；PFS 无明显差别，分别为2.6 月和2.8 月。两组的不良反应相似， 900mg/m2 组的部分不良反应高于500mg/m2 组，包括乏力(41.7%和32.8)、贫血(32.9%和22.1%)、呕吐(20.0%和13.1%)、胃炎(17.9%和10.0%)、腹泻(15.4%和10.0%)和血小板减少(11.3%和5.5%)。Vinflunine(VFL)是新型的长春碱类药物，Krzakowski 等设计了III期临床试验观察其二线治疗NSCLC的疗效。共入组患者551例，一线治疗均为含铂方案，其中22%含有长春碱类，患者随机接受VFL 320mg/m2day1 或Doc 75mg/m2 day1治疗，均21 天为一周期。结果显示两组3/4 度中性粒细胞下降分别为33%和30%，贫血为8%和3%，血小板下降为2%和<1%，乏力为11%和6%，呕吐2%和1%，便秘7%和<1%，腹痛4%和<1%，注射局部反应25%和1%，周围神经病11%和15%，腹泻6%和12%。两组PFS 分别为2.3月和2.3月，HR=1.004(95%CI 0.841-1.199)，OS分别为6.7月和7.2月，HR=0.973(0.805-1.176 p=0.7749)，ORR分别为4.4%和5.5%。表明VFL二线治疗NSCLC的疗效与多西紫杉醇相似，不良反应可以耐受。Iressa 和Tarceva 均为EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂，其中Iressa 是最早上市的靶向药物，临床试验中发现对女性、腺癌和不吸烟患者中疗效好，随后发现疗效与EGFR基因突变明显相关，但III期Isel试验共入组1692 例患者，Iressa 与安慰剂相比不能延长生存，但亚洲人群和不吸烟人群的亚组分析仍可见生存期延长，其疗效与EGFR基因突变相关(见表)。Tarceva 的III期NCIC CTG BR.21试验[11]中与安慰剂相比能显著延长一线化疗失败的NSCLC患者的生存期(分别为6.7月和4.7月，P＜0.0001)和PFS(分别为2.2月和1.8 月，P＜0.0001)，特别是在吸烟/已戒烟的男性鳞癌患者中Tarceva(n=71)与安慰剂(n=39)相比中位生存期也明显延长，分别为6.1 和4.7 月。Tarceva 的疗效与EGFR基因拷贝和EGFR蛋白表达相关(表)。基因突变分为典型突变(即19 外显子缺失突变和21 外显子的L858R 突变)和不典型突变，安慰剂组中典型突变患者的中位生存期为9.1 月，不典型突变患者的中位生存期为3.2月，提示了突变类型也是预后因素之一。
日本Niho 等设计了III 期临床试验V-15-32，比较了吉非替尼和多西紫杉醇在化疗失败晚期NSCLC患者中的疗效。共入组患者489例，分别给予吉非替尼 250mg/d或多西紫杉醇 60mg/m2 3 周1 次治疗，采用生存风险的非劣性检验。结果显示虽然吉非替尼组与多西紫杉醇组相比客观有效率高(分别为22.5%和12.8%，p=0.009)、生活质量改善好和不良反应少，但两组的OS(p=0.330)和PFS(p=0.335)无显著差别，且OS的非劣性检验的标准没有达到，HR为1.12 (0.89-1.40)，超出了设计上限1.25 的范围。
还有很多分子靶向药物进行了早期的临床试验，包括 ZD6474(EGFR 和VEGFR 的抑制剂)、AZD2171(口服VEGFR1 抑制剂)、Sorafenib(多靶点激酶抑制剂)、Sunitinib(多靶点激酶抑制剂，包括VEGFR、PDGFR、KIT 和FLT3)、PTK/ZK(新的口服抗血管生成化合物)等，总之晚期NSCLC 的治疗效果仍不令人满意，化疗仍是治疗的基础，在化疗的基础上或化疗完成后给予靶向治疗是发展的方向，仍有很多需进一步临床试验的验证。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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