白玉贤教授：EGFR 靶向药物治疗胃肠道肿瘤的新进展
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
白玉贤 刘 磊 韩 宇
白玉贤教授
胃癌与结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，大多数患者发现时已属晚期。化疗是晚期胃肠道肿瘤的主要治疗手段，但是一线方案治疗晚期结直肠癌的有效率仅为30%～40%，中位生存期仅为15～18 个月[1, 2]，二线以上方案的有效率则更低。且化疗的3、4级毒副反应较为常见，降低了患者的生活质量[3]。建立在分子生物学基础上的靶向治疗，以其有效低毒的特点成为近年的研究热点，并在胃肠道肿瘤的治疗中获得了实质性的疗效，其中靶向表皮生长因子受体的治疗备受关注。
一、 表皮生长因子受体
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3 和HER4。EGFR 与其配体(EGF、TGFα、HB - EGF、amphiregulin、betacellulin)结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异源二聚体。受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化使信号下传[4]。从而，激活其下游的3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)、JAK 和STAT通路。3 条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。靶向EGFR 的药物，通过阻断信号传导，来达到治疗目的[5, 6]。
二、 EGFR 与胃肠道肿瘤
EGFR存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，其中在结直肠癌的阳性表达率为25%～77%[7]，在胃癌的阳性表达率为38%～51.5%．这种异常表达与肿瘤细胞的增殖、新生血管形成、侵袭、转移及抗凋亡等有关，过度表达的EGFR 常常预示着无病生存期和总生存期下降、复发及远处转移的风险增加[8]。同时表达EGFR 及其配体TGF2α 的胃癌预后差，5 年生存率只有12% ，而EGFR及TGF2α 表达水平正常或者只有某一过度表达的胃癌，5 年生存率则有45%和36%[9]。Radinsky 等[10]检测了大肠癌手术后标本的EGFR 表达情况，发现晚期大肠癌(Dukes’D 期、肝转移) 的EGFR mRNA 的水平是早期病变的10～20 倍。
三、 靶向EGFR的药物分类
根据药物的作用靶点和性质，可将靶向EFGR 药物分为两类: 一类是单克隆抗体(Cetuximab，ABX-EGF， EMD 72000等)，通过识别受体的胞外区，竞争与配体结合，干扰EGFR的自身磷酸化及阻碍细胞表面EGFR 二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；另一类是小分子的化合物(IRESSA，Erlotinib，EKB2569 等)，能进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸的活性阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导 [11, 12]。虽然两类药物的作用部位不同，但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，最终产生相似的效果，即阻滞细胞在G1期、促进凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵袭和转移，从而起到治疗作用[13] 。
四、 目前用于治疗胃肠道肿瘤的靶向EGFR 药物
(一) Cetuximab
Cetuximab( 又名IMC- C225，Erbitux，西妥昔单抗)，也是目前唯一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗EGFR 抗体，可竞争性地与EGFR结合[14]，抑制受体介导的多种生物活动。Cetuximab 可上调CDK抑制蛋白p21 和p27 表达，下调细胞周期蛋白D1 表达，使细胞停滞于G1 /G0 期[15] ，抑制肿瘤细胞增殖。同时Cetuximab 可下调凋亡抑制基因Bcl- 2 水平，上调促凋亡基因Bax 水平[16]，引起肿瘤细胞的凋亡。此外，Cetuximab 能减少缺氧诱导因子- 1-α (HIF- 1α) 的水平，从而发挥对VEGF 的调控，抑制新生血管内皮细胞增殖，阻断血管生成。Harding等实验研究表明，Cetuximab与受体结合后，造成抗体-受体复合物转移到细胞内，引起EGFR 表达的下调[17]。而临床证据也证实无论是单药还是联合化疗，在结直肠癌的治疗中均显示出较好的疗效，且联合化疗的疗效更优于单药。基于其良好的临床效果，2004 年被FDA 批准上市，与伊立替康联合应用治疗EGFR阳性，含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊立替康的EGFR 阳性晚期结直肠癌。Bond I临床试验共纳入329 例伊立替康治疗失败的结直肠癌，进行Cetuximab±伊立替康治疗结直肠癌的研究发现，联合组有效率明显高于单药组( 分别为22.9%，10.8%，P=0.007) ，联合组TTP 明显延长( 4.1 vs 1.5 月，P<0.001) ，中位生存期分别为8.6 个月和6.9 个月( P=0.48)[18]。同时还有试验证明Cetuximab对EGFR 阴性的结肠癌有效，Chung 等[19]发现16 例伊立替康耐药并且免疫组织化学( IHC) 证实EGFR 阴性的结肠癌患者接受Cetuximab( 2 例) 或联合伊立替康( 14 例) 治疗，结果4 例缓解。该试验结果提示IHC作为检测EGFR表达水平的方法有待进一步证实，同时，Cetuximab的作用机制仍需继续研究探索。也许Cetuximab除同EGFR受体结合外还与其他受体结合，从而产生未知的生物学效应。
(二) Gefitinib
吉非替尼(Gefitinib)是一种小分子化合物，能进入细胞内，抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化和EGF刺激的细胞增殖。其耐受性良好，常见的不良反应较轻，包括皮疹、腹泻、转氨酶升高、恶心等，偶尔有间质性肺炎(ILD)。许多研究证明Gefitinib 的疗效与EGFR 的突变呈正相关。Lynch 等[20]认为，突变的EGFR不但增强TK 对表皮生长因子的活性，也增加对IRESSA 的敏感性。肺癌患者中EGFR外显子18、19、21 的缺失突变的患者对Gefitinib 敏感。Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获准上市。最近的一项临床前研究显示吉非替尼联合细胞毒性药物能够抑制该药物触发的EGF信号传导通路[21]。研究发现采用吉非替尼干扰伊立替康体内活性代谢物SN-38，能够抑制所有SN-38 触发的信号通路活化，而此信号通路的活化也可能是部分胃癌患者对伊立替康产生耐药的机制之一。因此，此临床前研究提示吉非替尼可能增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性。Gefitinib 在胃肠道肿瘤的临床研究也取得了可喜的成绩，一项I-II期临床试验中，Gefitinib与5-FU/LV 联用治疗晚期结直肠癌的有效率为22% ，另一项I 期临床试验中Gefitinib 与Oxaliplatin/5-FU/LV联合治疗结直肠癌有效率为78% [22, 23]。在一项纳入75例晚期胃癌和胃食管连接部癌患者的解救治疗研究中，采用吉非替尼每天250 mg或500 mg 口服治疗，13 例患者的病情得到了控制，其中有一例患者达到了PR，最常见的药物相关不良反应为腹泻、皮疹和厌食[24]。
(三) Tarceva(erlotinib，OSI2774)
Tarceva 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。主要不良反应为皮肤痤疮样皮疹、腹泻、头痛、胆红素增高[25]。一项纳入30 例已转移的结直肠癌病人每日口服erlotinib(150mg/d) ，有效率为32%。Erlotinib 联合FOLFOX4 研究，7 例可评价病人中有3 例有效。而另一项研究分析了erlotinib、卡培他滨联合乐沙定的疗效，22 例患者中PR率为20%[26]。
(四) Lapatinib (GW572016)
Lapatinib 是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和erbB2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。一项研究探讨Lapatinib 单药一线治疗FOLF IR I/FOLFOX治疗失败的结肠癌患者，给药剂量为125 mg/d。入组86 例，仅1 例有效，Ⅲ度腹泻率为5%，Ⅲ度皮疹率为2%[27]。一项纳入67 名晚期实体瘤患者每天口服Lapatinib 500mg，有效率为34%[28]。
(五) ABX2EGF(panitunumab)
ABX2EGF 是完全人源化的抗体。ABX2EGF 对EGFR 具有高度的亲和力，在裸鼠移植瘤实验中可彻底根除移植的A431 细胞，而不需要辅以其他化疗药物. 一项Ⅱ期研究入组了148 例经5 - FU，CPT - 11或乐沙定治疗失败的大肠癌病人，其中105例病人(A组) 的肿瘤EGFR 高表达，43 例病人(B组) EGFR 弱表达。结果15 例病人 PR ( 12例A组和3 例B组) ，54 例病人疗效评价为稳定( SD) (39例A组，15 例B组) 。而另一项研究分析了panitunumab联合IFL一线治疗，共入组19 例患者其中9例有效，中位PFS为9 个月[29]。
五、 靶向药物联合治疗的新模式
两种以上靶向药物的联合将成为新的研究热点。例如联合应用抗VEGF 受体抗体2DC101 和西妥昔单抗注射给胃癌的裸鼠移植模型，发现联合治疗能够有效地抑制肿瘤细胞的生长[30]。另外，将gefitinib和C225 联合可以提高疗效。IRESSA 和C225 虽然都是靶向EGFR 的药物，但各有不同特点。首先他们与EGFR 的不同位点相互作用，IRESSA 进入细胞内，与ATP 竞争特定结合位点，从而抑制酪氨酸激酶(TK)的活性，阻断信号转导；C225则作用于EGFR的胞外区，竞争性的抑制EGFR与其配体的结合，并发挥抗体介导的细胞毒效应，抑制细胞生长，诱导调亡。其次，二者的用药方式不同，IRESSA为口服给药，C225为静脉注射。还有，现有研究认为肿瘤组织EGFR发生基因突变的患者对IRESSA敏感，没有发生突变的患者可能表现为无效，而EGFR基因突变并不影响C225的疗效[31, 20]。这些设想还需要大量临床试验加以证实，同时，还需对靶向药物的作用机制进行深入的研究。Huang 等[32]进行了一项研究，发现两药联合作用于人肺癌移植瘤裸鼠时，对肿瘤的抑制作用明显优于单用任一种药物。Matar 等[33]针对磷癌和乳腺癌细胞的体内外实验又进一步证实了此结果。Fischel 等[34]的研究发现，对于头颈癌细胞株和外阴癌细胞株，联合应用C225 和IRESSA 可以通过促细胞调亡和抑制EGFR 信号转导来发挥协同抑制作用。
六、 结语
EGFR 靶向药物在胃肠道肿瘤的作用机制尚未完全阐明。而EGFR 抑制剂也存在耐药问题，所以如何克服原发与继发耐药，如何选择合适人群，如何设计最佳联合用药方案，如何降低不良反应仍是目前亟待解决的问题。此外，EGFR受体抑制剂与细胞毒性药物联合治疗胃肠道肿瘤还需更多的临床研究，靶向EGFR药物之间的联合，也是靶向治疗发展的一个方向，期待能在胃肠道肿瘤治疗上得到更好的疗效。
参考文献(略)
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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