刘健教授：PET-CT预测乳腺癌新辅助化疗效果的临床研究新进展
Favier[22]等47例乳腺癌患者新辅助化疗前后行PET检查，发现pCR和非 pCR者之间SUV值减少有显著差异性(p< 10-4)，在第一周期化疗结束后，SUV值减少60%以上，预测达PCR的准确率达87%，作者认为，在新辅助化疗第一疗程结束后，SUV值的减少便可早期预测pCR。此外，SUV值的升高与细胞高分裂指数(p<0.002)、肿瘤分级(p<0.004)、细胞异型性(p= 0.03)和激素受体阳性密切相关。Schelling[23]等按新辅助化疗效果将22 例乳腺癌患者分为组织学完全缓解和微小残留两组，分析病灶对显像剂的摄取与疗效的关系，结果提示在化疗第一周期，以FDG 摄取降低大于55%为标准，PET显像预测化疗有效的灵敏度和特异性达到100%和85%。PET显像可预测所有的病理完全缓解患者，病灶FDG摄取的不下降往往提示治疗无效。
Kerbrat[24]等对64 个新辅助化疗的患者行FDG PET检查，并与B 超和乳腺X 线摄影比较，术后病理示化疗无效的SUV几乎没有下降，有效的下降率达94%，当用下降60%的SUV作为基线的阈值，其敏感性，特异性 及阴性预测值分别占61% ， 96%和68% ，经过一个疗程的化疗， 达到89% ， 95% ，和85%。B 超和乳腺X 线摄影分别达64% ， 43% ， 55% 和 31% ， 56%，45%。他认为FDG PET在化疗早期即可预测病理反应。
Jansson等用11C-MET PET和18F-FDG PET显像评估16 例乳腺癌患者化疗效果， 12 例化疗有效的患者中的11 例在首程化疗的第6～13 天显示放射性示踪剂吸收值的降低，而化疗无效的患者则始终无一例出现吸收值的降低。
近来国内学者的研究结果与国外基本一致，于金明[25]等对34 例乳腺癌患者于治疗前、第一周期、第二周期化疗结束时共行84次PET-CT检查，发现FDG-PET-CT在第一周期化疗结束后即可准确鉴别出化疗有效的病例，从而避免对新辅助化疗无效者的过度治疗，支持有效者继续化疗。
宋武战[26]等对3l 例经细针穿刺或针吸细胞活检确诊为原发性乳腺癌的患者在化疗前，化疗第 l、3疗程结束后分别行FDG PET显像，化疗结束后评价疗效，发现FDG PET显像对乳腺癌新辅助化疗早期疗效的评价具有一定的临床价值，其灵敏度、特异性分别为90%、100%。
综合以上文献报道，我们可以看出，几乎所有化疗有效的患者都于化疗的早期在PET影像上表现出来，因此我们可以认为18FDG-PET是早期预测乳腺癌新辅助化疗疗效的灵敏方法。
三、 PET-CT的其他显像
(一) 18F-16α-氟雌二醇(18F-FES)显像
18F-FES 是雌二醇类衍生物放射性配体，目前已在原发和转移性乳腺癌的PET 显像中取得了初步成功。有研究报道，乳腺癌在抗雌激素治疗前后行18F-FES 显像是评估疗效的重要方法[27， 28]。Yoshida[29]等认为，对ER 阳性的乳腺癌患者，FES PET 显像比FDG PET 显像的敏感性更高。Mortimer[30]等对40例ER阳性乳腺癌患者于他莫昔芬(TAM)治疗前和治疗后7~10天行FES-PET研究，发现治疗有效的患者治疗前的FES SUV 显著高于那些治疗无效者； ER的阻断速度也显著高于那些治疗无效者。此外，其用多变量Logistic回归分析后指出，FDG 摄取量和基准FES摄取量的变化率是预测他莫昔芬治疗反应的最佳因子。经他莫昔芬治疗后，肿瘤组织中FDG 的摄取量进一步增加，而FES的摄取量则明显减少。Ellis[31]等对47 例ER 阳性乳腺癌患者行FES-PET 研究，发现定量的FES PET 可以预测他莫昔芬的治疗效应，并且可能有助于指导对内分泌治疗的选择。可见，在PET的监测下，可以准确地预测他莫昔芬的疗效，避免了因无效而造成不必要的经济负担和长期用药带来的不良反应。
(二) 放射性标记他莫昔芬类衍生物显像
放射性标记他莫昔芬类衍生物Z-MIVE 和IES 已应用于乳腺癌显像，有研究报道[32]，Z-MIVE 显像T/B 比及对乳腺癌诊断符合率均高于IES 和FES 显像，并显示是预测他莫西芬治疗反应的有效方法。在进一步的临床研究中[33]，雌激素受体显像还可对抗雌激素(三苯氧胺)治疗过程进行监控与疗效评估，标记配体摄取率的降低可作为治疗成功的指标。Inoue 等报道通过18F-三苯氧胺PET 可较好地预测出TAM对 复发或转移性ER 阳性乳腺癌患者的疗效，那些显像剂摄取更明显的肿瘤TAM 疗效也较好。不过，有关ITX 显像在预测TAM 疗效中的应用的报道目前还很少，其价值仍有待进一步研究。
(三) Her-2/neu显像
Her-2/neu是表皮生长因子受体家族成员之一，在20%-30%乳腺癌中可过度表达，是估计预后、预测内分泌治疗反应和化疗疗效的标志物。目前已研制出能与之特异结合的基因工程抗体进行该靶点的受体显像：赫赛汀是被FDA批准上市的人源性乳腺癌Her-2/neu抗体，该免疫治疗可明显降低Her-2/neu受体阳性乳腺癌患者的复发率，延长患者生存时间，使用 “In-DTPA-herptin 进行乳腺癌显像可准确预测其疗效和毒副反应[34, 35]。
(四) 生长激素受体显像
随着对生长抑素(SST)及其类似物研究的日趋深入，可利用放射性核素标记的SST类似物与肿瘤细胞表面的生长抑素受体(SSTR)特异性结合的优点使肿瘤显像，从而达到定位定性诊断的目的。Kumar[36]等运用半定量逆转录聚合酶链反应(RT—PCR)和免疫细胞化学技术检测乳腺癌标本SSTR的表达状况，结果发现在98 例标本中各种SSTR表达并不一样，其中91%标本中表达SSTR1，98%表达SSTR2，96%表达SSTR3，76% 表达SSTR4，54%表达SSTR5。99mTc-octreotide是目前较常用的SSTR显像剂，由于SSTR在乳腺癌中的表达与雌激素受体和孕激素受体的表达有显著相关性[37]，所以利用99mTc-octreotide 显像来判断和早期预测乳腺癌治疗效果有很大价值，目前，国外已有这方面的研究报道[38]。随着SPECT-CT 融合显像的应用，99mTc-octreotide 融合显像将对乳腺肿瘤进行精确定位，在鉴别肿瘤良恶性、探测复发或转移、评价治疗效果等方面具有独特优势，并有助于指导制定治疗方案，将乳腺癌核素检查带入一个新的领域。
(五) 多药耐药(MDR)显像
MDR1基因过度表达产生的P-糖蛋白(P-gP)和多药耐药相关蛋白(MRP)是导致MDR最重要和主要的原因。两者均为膜转运蛋白，是能量依赖性“药泵”，可使药物在细胞内储留和积聚减少。研究证实，99mTc-甲氧基异丁基异腈 (99mTc -MIBI)和99mTc-tetrofosmin不仅是乳腺癌阳性显像剂，也是P-gp-MRP的转运底物[39]，通过对两者的转运分析，可综合评价乳腺癌P-gP- MRP功能状态和预测其化疗效果。通常以RI>0作为P-gp阳性的判断标准，肿瘤的靶与非靶的放射性摄取比(T/N)及RI值越低，表明肿瘤P-gp表达量越大，其对药物的耐受性也越强[40]。这为指导临床避开使用具有MDR1 表型的药物如阿霉素、长春碱类、表鬼臼类、紫杉醇等及应用P-gP耐药逆转剂提供了依据。Cui[41]等对70 例乳腺癌患者进行了多药耐药现象与Tc—MIBI显像关系的研究，结果显示99m Tc-MIBI清除率与Pgp的阳性表达有显著相关性。表明99mTc-MIBI显像可作为乳腺癌Pgp非组织学测定方法预测化疗耐药性。
多数研究表明，乳腺癌新辅助化疗过程中，99mTc-MIBI 清除率增加或早期摄取减少预示化疗反应减低或差。Fuster 等[42]研究进展期乳腺癌对阿霉素化疗反应显示，T/B(早期)比值预测化疗反应的灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值分别为88%、92%、97%及71%，T/B(延迟)比值则分别为91%、100%、100%及77%。Kim[43]等 报道，99mTc-MIBI早期摄人减少或缺乏预示局部进展期乳腺癌和复发患者对蒽环类抗生素及vinca alkaloids 的治疗反应差。有研究显示，乳腺癌抗凋亡蛋白可直接抑制乳腺癌对99mTc-MIBI的早期摄取 ；乳腺癌抗凋亡蛋白表达水平与T/N(早期)成反比，且两者存在因果关系[44]。提示99mTc-MIBI早期显像反映疗效的机制可能主要在于反映肿瘤细胞是否凋亡耐受。Kinuya[45]等研究发现通过检测基因治疗后乳腺癌细胞对99mTc-MIBI的摄取状况，可以评价反义寡核苷酸治疗多药耐药相关蛋白基因的效果。这预示着99mTc -MIBI显像不仅可以预测化疗效果，而且对于乳腺癌基因治疗效果的监测也将会有很大的发展空间。
(六) 细胞增殖显像
胸腺嘧啶脱氧核苷(胸苷)向恶性细胞转化的机制起始于DNA合成的启动，因此 ，18F标记的胸苷如3’-脱氧-3’-18F-氟代胸苷(18F -FLT)在肿瘤中的摄取可评估肿瘤细胞DNA合成，比18F-FDG 更直接反映细胞增殖活性。由于细胞毒性化疗对细胞分裂的影响比对糖代谢更早、更显著，因此该增殖显像剂也能更好表现化疗的早期效果和影响。在 18F—FDG 无法鉴别炎症区域的摄取性质时，应用18F-FLT 可得到准确判断。Pio [46]等对14 例新诊断为原发性或转移性乳腺癌的患者进行FDG PET 和18F –FLT PET扫描，发现在化疗第一疗程结束2 星期后行FLT PET 显像，能很好地预测化疗的长期疗效.最近有报道，18F-FLT在乳腺癌的靶/本底(T/B)比值与18F-FDG 相似，但不只是反映葡萄糖代谢而是细胞增殖状，有助于乳腺癌治疗早期临床的处理[47， 48]。
综上所述，PET-CT在预测乳腺癌新辅助化疗疗效方面临床上已取得了很大进步，它在化疗的早期即可提示预后，有助于临床及时调整治疗措施，避免延误治疗和过度治疗，虽然这项技术目前尚未能常规应用于临床，但随着分子生物学、放射化学及核医学仪器的发展，PET-CT显像在乳腺癌的临床应用必将更加广阔。
参考文献(略)
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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