胡炳强教授：有关我国非小细胞肺癌诊治的一些思考
湖南省肿瘤医院
胡炳强 欧阳取长 陈艳平
胡炳强 教授
PPT节选之一
PPT节选之二
肺癌是严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在许多国家均居恶性肿瘤之首。据世界卫生组织(WHO)预测，我国每年新增肺癌死亡病例数将超过100 万，患病人数将居世界之首。在肺癌患者中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，患者就诊时80%已失去手术或综合根治治疗最佳时机。人类与肺癌抗争近一个世纪，然而，肺癌患者总的五年生存率在美国不到15%，我国则更低。我国在肺癌的研究方面无论是基础或临床都做了非常丰富的工作，也取得了不小的进步，但仍存在许多不尽人意的地方，早期诊断无突破性进展，治疗上无确切有效的方法，多学科规范化治疗方案大多源于欧美经验，缺乏我国自己的能为临床提供正确指导的前瞻性研究结果。本文拟就目前我国有关NSCLC研究方面存在的一些问题进行探讨。
一、 肺癌分子生物学研究
肺癌分子生物学研究方兴未艾，广泛而深入，似乎给肺癌的早期发现、 早期诊断、预后评估及指导个体化治疗带来一线生机和希望。涉及面之广，某些结果令人鼓舞，如P53 被认为在肺癌形成过程中起关键作用，并随癌变过程而突变率上升，采用免疫组化方法测定其突变率，正常支气管粘膜为零，轻度不典型增生29.5%，重度58.5%，浸润性癌67.6%，在浸润性癌达79.5%。同样在P16，EGFR、ERCC1、Rb、MGMT、K-ras、MyC等基因的研究中都显示出有作为早诊和作为判断预后甚至作为指导个体化治疗的意义。如EGFR 突变预测Iressa 疗效、ERCC1 检测对铂类药物的敏感性等指导个体化治疗。将单基因研究与细胞学检测结合，使肺癌细胞学(痰液、胸腔积液或纤镜灌洗液)检测的阳性率和敏感性大为提高(P<0.01)。有关涉及肺癌的分子生物标志物多达数百种，迄今为止其离临床的需求相距还十分遥远。可以说还没有真正可用于临床有价值的标志物。主要原因或许与涉及研究的样本量小，方法不一，实验室结果用于临床有相当大的差异，特别是与用常规统计学方法分析造成结果在医学上无法解释和相互矛盾有关。由此认为大样本的研究同时寻找适合复杂临床生物数据分析方法阐明人体生命这一复杂系统现象是研究的关键。
Anil Potti等采用肺癌多基因模型(Lung Metagene Modd)的基因微阵列检测方法发现高危患者，作为个体化治疗指导的研究或许是一项非常有价值的临床探索，在他们的研究中，从IA 期NSCLC 标准治疗手术后有25%局部复发的事实为研究背景，采用多基因模型分析芯片来检测术中切取的肿瘤标本，试图鉴别出这组病人中需要接受辅助化疗，并由此延伸至II 期患者可否安全避免化疗。值得关注的是被研究的198 例病人在年龄、性别、肿瘤直径、疾病分期、组织学亚型以及吸烟史都予以充分考虑，所研究的病理标本全部按WHO 标准，包括亚型、分化程度、淋巴管浸润、血管浸润以及标本镜下肿瘤细胞的含量均予以重点考虑和有详细记载。结果显示该模型预测复发的准确率79%(敏感度68%，特异度88%)，Potti认为肺癌多基因模型可用于临床，但问题是能否在更大规模的前瞻性验证试验中经受时间的考验。肺癌多基因模型或许将为肺癌分子生物学研究带来新的希望和成功，这或许也是我们在该领域至少是大样本的集中于某一临床问题进行深入探讨方面需要思考的问题。湖南省肿瘤医院在原有关肺癌相同疾病分期、同一年龄段、相同吸烟史、相同组织学类型一组病人中进行基因芯片检测基础上，课题组筛选出目前认为有价值构建多基因模块的目标基因，对同一患者进行痰、支纤镜灌洗液及对该肿瘤标本进行大样本的联合基因检测，试图构建可用于早期诊断及预后判断的多基因模型。
同样，广州中山大学附属肿瘤医院筛选出22 个相关分子标志物，基于肿瘤分子信息和数据挖掘方法建立I期NSCLC个体化预后预测模型。其不仅可优化筛选分子标记物最佳组合，而且可以实现单个个体的个体化预测，结果显示敏感度为76.9%，特异度92.3%，阳性预测值83.8%，阴性预测值88.9%，总正确率87.2%。
二、 确切的肿瘤分期
NSCLC多学科规范综合治疗是形成共识，也是国内有识之士为之努力的目标，然而规范化治疗(无论参照国外或国内标准)，它必须建立在准确的分期基础上，只有正确的分期才可能有恰当的治疗。NSCLC的CT 临床分期是我国目前最常用方法，称之为“金标准”。大量的研究证明，CT 在肺癌的分期，特别是纵隔分期上无论是灵敏度、特异度还是精确度方法存在严重的不足。因而在美国2007 版的NSCLC 的NCCN 临床指引中胸部上腹部CT 扫描到为具体分期前最低限度的检查项目，18FDG-PET 作为具体分期前最低限度的检查项目在NCCN中列为正在研究的内容，初步显示出较CT有明显的优势。
PET与CT比较其灵敏度、特异度和精确度分别为PET 71-91%；86-94%；80-87%。CT为52-75%；66-79%；65-76%。PET 明显优于传统的CT。PET 介入NSCLC 临床分期，使CT 分期的分期改变率为38.5-60.8%，同时认为可手术病人检出隐匿转移率11-14%，在不能手术的局部晚期认为可根治放疗病人30%由于发现胸内多发病灶或远地转移而失去根治放疗指征。2007年NCCN也将I期患者PET检查从2006年2B证据升至2A级，PET对NSCLC的阳性预测值为49-68%。PET与CT融合使单纯PET的特异度和精确度进一步提高，分别达到96%和91%。与单纯PET相比，PET/CT对判断纵隔4R、5、7、10L等区淋巴结敏感度高，对7-11 区域淋巴结准确率更高。
与有创检查纵隔相比，PET/CT 有一定的局限性，因而NCCN 将纵隔镜淋巴结分期的金标准并鼓励作为初始评价的一部分。对于纵隔淋巴结PET阴性的可不作纵隔镜而对于PET阳性的推荐要作纵隔检查。欧美基于成熟的经验上的NSCLC临床分期指引无疑是客观完善最为科学的，对我国的NSCLC临床分期有重大的指导意义。与欧美发达国家全民医疗保障发展到近乎完善阶段相比，实施该指引在我国的肺癌临床实中显然是不现实的，尽管我国社会经济有了高速发展，我国用于癌症患者的人均经费不足2万元，而美国在2001 年的人均费用就达13 万美元，可以想象，从具体分期前的最低限度检查包括实验室、胸部X 线、支纤镜、胸部CT、上腹部CT/B超，鳞癌以外的脑MR，骨SPECT，纵隔镜及PET等一系列检查的正确分期，在我国绝大多数地区对于绝大多数肺癌患者是极难或是不可能实现的。针对这一现状，如何实现我国肺癌患者相对准确的临床分期或许是肺癌临床界面临的极大难题，由此带来规范化治疗的不可预测性。笔者认为，针对这一现实以及完全照搬欧美经验的可商榷性，呼吁和督促相关部门，至少将PET 纳入判断肺小结节和远处转移的常规检测手段。同时相关部门或学术团体制定出台基于我国目前国情或省情具有可行性和可操作性的或其最低临床分期检测，与其不能实现紧跟欧美，拿出自己的资料也不乏意义，而在具备条件的少数地方集中力量，参照欧美成功经验组织我国自己的真正意义上的前瞻性，随机对照的研究成果以指导国内肺癌分期路径。至少在改变目前良莠不齐的复杂局面和对以后的对策分析研究有价值。
三、 多学科规范化综合治疗
NSCLC的多学科规范化综合治疗在目前已形成共识，也是国内有识之士为之努力的目标。2007 年版美国NCCN对于NSCLC治疗有详尽评述，是肺癌临床不可多得的导航标。
在2007版NCCN 指南中对于NSCLC，除强调病理诊断要点与预后因素以及纵隔镜和影像学检查的地位外，重点推介了各期综合治疗原则及研究的热点：肺癌外科仍是I期或II期最佳治疗，因此I期和IIA、IIB 期(T2N1)，应积极考虑外科治疗；作为外科分期，纵隔淋巴结完全切除和采样摘除哪个为优仍值得探讨，电视辅助胸腔镜只用于那些肺癌能完全切除，但身体状况不能耐受标准开胸手术者；对于不宜手术的I期或II期首选根治性放疗，II期、III期的辅助放疗只推荐用于N2患者；完全切除后辅助化疗对IA无益，IB有争论，II、III期可从中获益；并提出辅助化疗不宜超过4 疗程，根治术后的单纯支气管肺泡细胞癌，不推荐术后辅助化疗或放疗；局部晚期NSCLC 研究主要集中在：能手术的患者，放化同步治疗后手术与放；化疗同步治疗，以及诱导化疗加手术与先化疗后放疗随机对照研究，对于不能手术的主要集中在序贯放疗后化疗与同步放、化疗研究上；全身治疗确定了以铂类为基础的二药联合方案为晚期NSCLC 标准一线方案，并提出单药和不宜化疗的指标，治疗有效者疗程不应超过6 疗程，无效者4 疗程应停药；不推荐贝伐单抗单药治疗晚期NSCLC，也不主张同步放化疗后继续用化疗或EGFR-TKI 进行巩固或维持治疗；二线及三线治疗得到肯定的单药二线化疗药有多烯紫杉醇、培美曲塞或厄罗替尼等。我国目前在NSCLC 多学科规范化治疗方面与欧美之间存在很大的差距，有说服力及指导价值的研究结果几乎为空白，治疗差异很大，从手术指征的标准，组织病理类型标准选定，手术中纵隔淋巴结状况的描述，化疗方案，放疗计划的选择、优化，疗效及生存质量评估等都存在随意性，过度治疗或治疗不足时有发生。综合治疗协作性差，临床试验质量不高，以及我国目前制定指引的循证医学资料大多来自国外，特别是欧美国家，由于人种、经济水平、社会伦理等方面存在巨大差异，照搬国外模式显然不适合，EGFR-TKI对亚洲人种的特殊疗效或许说明了这一点。
笔者认为要真正实现多学科规范化综合治疗，会说：彻底改变目前多数单位尤为基层单位采取的谁遇上谁治的局面。
1. 强调多学科概念并建立相应结构(尤其在综合医院)，通常多学科协作(会诊或查房)至少应包括肿瘤学家(肿瘤外科、肿瘤内科、肿瘤放疗)、病理学家、放射诊断学家，有条件还应包括心理、社会学家、护理、社工、语言等人员组成。对每例患者根据患者情况共同讨论制定治疗策略或进入相应的临床试验组，并构建完善的记录随访系统。
2. 根据国情(或省情)按临床试验要求制定相关的临床协作试验方案，要求该方案具可行性和可操作性，特别强调在成功经验的创新或持续性研究以形成各地区或各医疗中心自己的特色，改变人云亦云，一哄而上，追赶时尚的局面。
3. 督促相关部门抓紧肿瘤专科医师培训工作。我国的肿瘤学家(包括肺癌学界)多数缺乏肿瘤专业系统学习和培训，专科医师教育空缺，继续教育亦缺乏系统性。
4. 鉴于我国癌症死亡率中肺癌从70 年代的第四位上升至2000 年的第一位，另据WHO 预测我国每年新增肺癌死亡率100 万，发病率也将居世界之首的事实，建议有关部门将肺癌(目前预后最差的肿瘤之一)列为癌症防治的首位，加大投入和宣传攻关力度。
参考文献(略)。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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