王雅杰教授：乳腺癌保乳治疗的优化诊治
第二军医大学长海医院肿瘤科 王雅杰
乳腺癌是严重威胁女性健康的一大杀手，近年来在我国大城市发病率呈上升趋势，且发病年龄年轻化。乳腺癌已成为上海地区妇女恶性肿瘤发病率之首，年发病率从上世纪70年代末不到20 例/10万人上升至2000 年的54.8例/10 万人。治疗后的疗效与疾病的分期密切相关，原位癌的5年相关生存率为100%，Ⅰ期为84%～100%，Ⅱ期为76%～87%，Ⅲ期为38%～77%。早期诊断和早期治疗是改善预后的主要因素。随着对乳腺癌临床和分子生物学研究的深入，对乳腺癌的保乳治疗的优化都有了新的认识。
一、 早期诊断
乳腺癌的发病率不断升高及早期乳腺癌治疗的良好效果，注定了乳腺癌早期诊断是研究的重要方向。乳腺癌的早期诊断应是针对在临床上触及不到肿块的乳腺癌病人而言，即亚临床状态，对其进行诊断。早期诊断的主要内容为：a.高危发病人群及40 岁以上妇女进行乳腺钼靶X 线片检查，发现疑似病灶(包括钙化灶及可疑肿块)并进行定位穿刺活检；b.有家族史的高危病人的基因检测(BRCA1 和BRCA2)。乳腺钼靶X 线检查是早期发现乳腺癌的重要方法，某些临床触及不到的病变，在X 线片上可表现为微小钙化或局限致密区，结合病理学检查可在这些病变中发现早期乳腺癌。乳腺X线立体定位穿刺活检是90年代开始应用的技术，在电子计算机立体定位仪的引导下，将乳腺穿刺针直接刺入可疑病变区，取得活体组织标本，进行组织病理学检查。该技术具有定位准确、操作简单、安全可靠、病人痛苦小，准确率高的优点。应用此技术为常规检查无法确诊的某些乳腺微小病变的早期诊断开辟了广阔的前景。对病理医师来说，该技术的优势在于弥补了外科切取活检和针吸细胞学检查定位困难的不足。由于所取标本有一定体积，组织量多，除可进行组织病理学检查外，还可通过DNA 芯片、寡核苷酸多态分析(SNP)、多聚酶链反应(PCR)及蛋白组学检测等技术，进行更加特异性的诊断。既可为临床基础研究提供更多的资料、又可提高乳腺微小病变的早期诊断水平，又可为病人的预后评估提供生物学指标。
虽然乳腺钼靶X 线检查是诊断乳腺癌及乳腺普查主要并广泛采用的影像学检查方法，但在以下诸方面仍存在局限性：对发生在致密型乳腺内或位于乳腺高位、深位的肿瘤可出现漏诊；对于在重度乳腺增生基础上并发的小乳腺癌，增生可掩盖乳腺癌而漏诊；由于乳腺影像特征的多变性，X 线摄影对于乳腺癌的诊断仍有较高的假阳性率，在美国依据X线普查而建议活检的妇女中只有25% ～29%诊断为乳腺癌；X 线摄影还具有一定的辐射性。近年来问世的数字化钼靶X 线机采用特殊的光电转换技术，图像质量优于常规钼靶X 线乳腺机，增加了检测病变的敏感性，如可以发现不足0.1 mm大小的钙化病灶；可以在机器的后处理工作站调节图像，局部放大，观察细节，还可以自动调节X 线的剂量与穿透力，降低了对人体的放射线辐射。
对于致密型乳腺内的肿瘤、乳腺癌术后局部复发以及乳房成形术后复发的病人，磁共振检查具有一定的优势。文献报告动态增强MRI 对乳腺病变诊断的敏感性为86%～100%，高于乳腺钼靶X 线检查，又避免了放射线辐射。但乳腺MRI检查也存在局限性：(1)对微小钙化显示不敏感，特别是当钙化数目较少，仅3～5枚时，而此种微小钙化常是诊断乳腺癌的重要依据；(2)MRI检查比较费时，费用较高。
二、 健康体检
通过对成年女性进行乳腺健康检查，在“健康”人群中筛出易患乳腺癌的人群。与乳腺癌发生相关的主要危险因素包括年龄、初次妊娠年龄、初潮年龄、未经产、一级亲属和良性乳腺肿瘤病史，特别是非典型性导管和小叶增生。次要的危险因素包括肥胖、激素替代疗法、未哺乳、口服避孕药和饮食。基于上述已知的危险因素，美国学者Gail[1]开发了一个评估女性个体在5 年内或一生中罹患乳腺癌危险的试验模型。该模型将女性分为低危组、中危组和高危组，并对高危组人群进行了预防性研究，包括内分泌化疗预防、改变不良生活方式和接受或不接受卵巢切除的预防性乳腺切除。但是，没有一种方法被明确地证明可以降低病死率。在预防性试验中，应用他莫昔芬的观念来自研究人员对早期乳腺癌患者应用他莫昔芬作为辅助治疗可以降低对侧乳腺癌发病率的启迪。
三、 遗传性基因的筛查
BRCA1 或BRCA2 基因突变携带者一生中患乳腺癌的累计危险为70%～85%。BRCA1(breast cancersusceptibility gene)基因于1994 年分离的第一个被证实的家族性乳腺癌抑癌基因[2]。在乳腺癌高发家族中BRCA1 基因突变率为45%，而在乳腺癌与卵巢癌均为高发的家族中BRCA1 突变率高达90%，极少数偶发性乳腺癌中也有BRCA1 基因突变[3]。正常BRCA1 基因编码的蛋白，参与细胞周期调控，基因转录调节，DNA损伤修复以及凋亡等多种重要细胞活动，在维持基因组稳定性中起重要作用。基因敲除实验还证明BRCA1 是胚胎发育不可缺少的调节基因[4]。BRCA1 基因定的突变与乳腺癌的发生相关，多数的点突变均发生在这两个保守功能区内[5]。BRCA 家族的另一个基因，BRCA2 基因对细胞生长的调节有重要作用，BRCA2 第3 外显子有缺失的病人也易发生乳腺癌。目前认为约70%非BRCA1 突变所致的遗传性乳腺癌是由BRCA2 基因突变引起的[6]。
一旦发现有BRCA1/2 基因突变携带者，应进行干预治疗，如预防性双侧卵巢切除(NSABP－P1 试验)甚至预防性双侧乳腺切除术(Hartmann研究)[6]。虽然治疗手段有些激进，但都已证明可以大幅度降低乳腺癌发病危险。BPM NSABP－P1研究显示，预防性双侧卵巢切除可以使BRCA基因突变携带者乳腺癌发病危险降低85%～90%。Hartmann报告的18 例接受预防性双侧乳腺切除术的BRCA12基因突变携带者，在16 年的随访后没有发生乳腺癌。
四、 保乳手术的适应证
对诊断出的早期乳腺癌病人，符合保乳治疗的病人应首先考虑保乳综合治疗。保乳手术的主要标准：经病理证实的临床最大径小于3cm的单发病灶、距离乳晕边缘至少大于或等于lcm、无胶原性疾病史及乳房放疗史。许多西方学者的大量研究结果证实早期乳腺癌保乳性综合治疗的效果等同于全乳房切除的根治性手术治疗，已经成为早期乳腺癌的首选治疗方法，保乳手术已占全部乳腺癌手术的一半以上。而国内开展甚少，究其原因不外乎是诊断时机较晚和观念难以转变两大因素，观念问题既有病人方面的也有医生方面的。要深入开展保乳手术，必需提高早期诊断率，提高病人和医生对其疗效和生活质量的认识。
五、 保乳手术的适应证切除范围
乳腺肿瘤的局部切除术式有象限切除术、局部切除术及扩大切除术3 种。由于象限切除术切除了过多的乳腺组织影响乳房美容效果而很少使用；肿瘤局部切除术易发生残留癌，局部复发率高，一般不宜采用。肿瘤扩大切除术，包括切除肿瘤周围一定的正常组织，切除的乳腺组织均超过距肿瘤边缘 2～3 cm，并经病理诊断，确保切缘均为阴性。
切缘癌残留是导致术后局部复发的最主要原因[7]，如有研究显示切缘阴性者和阳性者5 年复发率分别为1.79% 和36.36%。影响保乳手术切缘癌残留阳性的临床病理因素可分为两大类，一类为肿瘤自身因素，如组织学类型、肿瘤大小、肿瘤距乳头距离、淋巴结转移情况等；第二类为“人为”因素，即手术切除范围、切缘癌残留情况[8]。肿瘤生物学特性是不可控因素，可以控制且与切缘癌残留阳性相关最密切还是“人为”因素，虽然充分的组织切除是降低切缘癌残留的关键，但过度的切除又导致乳房严重变形，失去保乳的意义[9－16]。因此，要结合病人的具体情况，即能保证切缘阴性又能有较好的乳房外观。
2006年NCCN乳腺癌临床实践指南中国版指出：保乳手术的应用是以能达到病理阴性切缘为前提的。对保乳手术的所有手术标本均应进行切缘评估。最佳切缘评估的要求包括：1)手术标本来源定位；2)对切缘状况的肉眼和显微镜下描述；3)报告肿瘤距最近切缘的距离、方位及肿瘤类型(浸润性或DCIS)。切缘阳性者需要进一步手术治疗或再次进行切除以达到阴性切缘，或接受全乳切除手术。如果再次切除的保乳治疗在技术上可行，可以根据初次切除标本提示的阳性切缘进行切除，或再次切除初次切除后的整个手术腔隙。如果多个切缘仍为阳性，可能需要全乳切除以达到最佳的局部控制效果。
六、 腋窝淋巴结的清扫意义和要求
在保乳手术中，腋窝淋巴结清扫的意义在于判断预后、指导治疗。保乳术时常规行部分腋窝淋巴结清扫术，清扫范围应至Ⅰ、Ⅱ级水平，清扫的淋巴结数目要大于10 枚，已足够防止腋窝复发，提示预后，可不必常规清扫尖群(Ⅲ级)淋巴结。Nicolaou[17]研究了腋窝淋巴结清扫程度对术后局部控制率的影响，其中淋巴结阳性的早期乳腺癌腋窝复发率在清扫数目≤6 个、7～10 个和＞10 个组分别为33%、10%和2%(P=0.0067)，清扫数目≤6个组复发率明显高于其他两组，说明腋窝淋巴结彻底清扫对腋窝控制很重要。但由于前哨淋巴结检测技术条件要求较高，目前还没有绝对准确的技术能够确诊前哨淋巴结转移情况，同时腋窝淋巴结有跳跃式转移的可能，使得前哨淋巴结检测具有一定局限性[18]。
七、 保乳术后放疗问题
间接对照研究早期乳腺癌保乳术后化疗能否代替放疗，NSABP-06报告的结果是：N(+)病人术后化疗但不放疗，12 年的局部复发率为12%，而加放疗组仅为5%；同样N(-)病人不放疗12年的局部复发率为32%，而加放疗组仅为12%。显示是即便是早期乳腺癌，其多中心发病的可能性仍存在，尽管放疗中对于长期生存的影响不大，但降低局部复发率的效果明显，要优于化疗。
对于保乳术后的放化疗顺序，学者间的争议比较大。Rend等1996 年发表在New England杂志的研究，对保乳术后的放化疗的顺序进行了研究，共有个腋窝淋巴结阳性的病人，随机进入先放疗后化疗组，或先化疗后放疗组。结果显示：先放疗组的局部复发率为5%，远处转移率为37%；而先化疗组的局部复发率为13%，远处转移率为25%。因此，也应该对具体病人制定个体化的治疗顺序：对于肿瘤细胞分化差，有血管或淋巴管癌栓的病人，应首先考虑化疗；对切缘不足1cm的病人应该首先考虑放疗。当然，如病人的一般状况允许，也可同时放化疗，只是乳房的皮肤放射反应和骨髓抑制会更明显。
八、 新辅助化疗后的Ⅱ期保乳手术
在我国现有的医疗条件和人们对健康体检重视不足情况下，初次就诊的病人中早期乳腺癌的比例较低，大多是局部中晚期和转移性乳腺癌。对于肿块大于3cm，但符合其它保乳治疗条件的病人，可通过新辅助化疗使肿块缩小后再行Ⅱ期保乳手术治疗。新辅助化疗可增加保乳手术的机会，提高了美观效果。但是否能提高乳腺癌患者的无瘤生存期和总生存期，目前可信的循证医学证据不多。对新辅助化疗方案、化疗周期等也还有很多不同的看法。目前的标准方案用于新辅助化疗，其病理完全缓解(pCR)仍在20%以下。然而，新辅助化疗疗效是预后的一个标志，特别是pCR 比例，可以改善病人的总生存。NSABP-18试验也说明了这一点，该试验通过对1523 例早期乳腺癌(T0-3，N0-1，M0)的随机进行术后4 周期的CA方案辅助化疗和和术前4 周期同样方案的新辅助化疗，随访9 年的结果显示，新辅助化疗临床缓解率为80%，CR率36%，使更多的病人接受了保乳手术，而且术后腋淋巴结受累比例更低(41% 对 57%)。新辅助化疗得到缓解的病例，特别是pCR 生存期有所延长，其9 年的总生存率和无病生存率分别是85%和75%。说明对化疗敏感的病例新辅助化疗可以受益。因此，近年来一直在探索如何找到影响新辅助化疗疗效的因素，如HER-2、ER、PR、p53、Ps-1等，以筛选出新辅助化疗受益的病人。
参考文献(略)
编辑: blue 作者:丁香园通讯员
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