范云教授：套细胞性淋巴瘤治疗进展
(二) 其它有关干细胞移植的临床研究
一般都是小样本及回顾性的，但它们在病人的处理上仍给我们提供了有用的参考意见。Lefrere 等[22]报道一组 MCL 在诱导化疗第一次 CR 后接受 ASCT，中位生存时间大于 6 年，中位无进展生存时间 51 个月。改进移植方案包括在移植前后增加利妥昔单抗和 RIT。Mangel 等[23]报道 20 例 MCL，CHOP 方案化疗后，在动员方案中加入利妥昔单抗，在移植后再予利妥昔单抗维持治疗，3 年的 PFS 89%，而配对的历史对照组(无移植)为 29%，3 年 OS 分别为 88%和 65%。2006 年的 ASCO 会议上，Vose 等[24]报道 80 例 MCL经标准的蒽环类方案或 HyperCVAD(M-C)(±R)方案诱导化疗后达 CR 或 PR 患者，予 ASCT 巩固治疗，HyperCVAD 方案诱导组(32 例)3 年的 PFS 和 OS 达 97%和 78%，取得了令人振奋的治疗效果，与标准的蒽环类方案诱导相比有明显的差异，作者认为在 ASCT 前诱导化疗采用 HyperCVAD(M-C)(±R)方案能改善MCL 的长期无病生存。最近 Ritchie 等[25]报道了类似结果，HyperCVAD(M-C)+R 方案诱导化疗加 ASCT 能明显改善 MCL 生存，13 例 MCL 患者经治疗 CR12 例，3 年的 EFS 和 OS 均为 92%。
用 RIT 作为预处理方案治疗 MCL，最早由 Gopal 等[26]发起；其报道采用高剂量 131I-Tositumomab、足叶乙甙和环磷酰胺作为 ASCT 预处理方案治疗复发的 MCL，有效率 100%， 率 91%， 年的 OS 和 PFSCR3分别为 93%和 61%，无治疗相关死亡。也有 90Y-ibritumomab tiuxetan 联合化疗作为预处理方案的报告。
关于异基因造血干细胞移植，Kasamon 等[27]曾报道 50 例 MCL 经干细胞移植(19 例异基因， 例自体)，393 年 PFS 51%，异基因移植和自体移植的 PFS 无明显差异。Maris 报道非清髓异基因移植治疗 33 例复发、耐药 MCL，预处理方案用氟达拉滨加 2Gy 的全身放疗，20 例可评价疗效，ORR 85%，CR 75%，2 年的OS 和 DFS 分别为 65%和 60%，结果认为非清髓异基因移植治疗 MCL 有较高的缓解率和较低的复发率，是有希望的挽救治疗方案，值得进一步研究。
五、新药
一些新药在 MCL 的治疗中显示有效：①蛋白酶体抑制剂-硼体佐米；②血管生存抑制剂-沙利度胺(反应停)；③ mTOR 抑制剂-CCI-779；④组蛋白去乙酰化酶抑制剂-SAHA；⑤其它药物-Flavopiridol。
(一) 蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体是细胞调节信号的中心通道，可以降解和活化包括细胞周期调节蛋白和细胞凋亡蛋白在内的多种调节蛋白；蛋白酶体抑制剂通过下调核因子 κB (NFκB)或细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏作用。硼体佐米(Bortezomib)是第一个用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，研究发现其对 MCL 也非常有效。Goy 等[28]用硼体佐米单药治疗 33 例复发 MCL，剂量 1.5mg/m2 ，d1、4、8、11，每 21 天重复，最多 6 个疗程，29 例可评价疗效，有效 12 例(ORR 41%)，6 例完全缓解，随访 9.3 个月，仍未达中位 TTP 时间。Belch 等[29]用同样的方案治疗 29 例 MCL，13 例初治，ORR 46.4%，中位治疗反应时间 10 个月，初治和复治患者的近期疗效相似。最近 Fisher 等[30]报道一个多中心的 II 期研究，硼体佐米治疗 155 例复发、耐药的 MCL，141 例可评价疗效，ORR 33%，CR 8%，治疗反应时间 9.2 个月，中位 TTP 时间 6.2 个月，III -IV 度的不良反应主要有外围神经毒性 13%，疲劳 12%，血小板减少 11%。鉴于硼体佐米在 MCL 治疗中的良好活性及耐受性，美国 FDA 已批准其用于复发、难治 MCL 的治疗；硼体佐米与其它药物的联合及其在 MCL 一线治疗、维持治疗中的地位正在进一步评价中。
(二) 血管生存抑制剂
沙利度胺(Thalidomide)是另一个治疗多发性骨髓瘤的药物被用于治疗 MCL，虽然对其确切作用机制了解甚少，有研究认为它确实有一系列抗血管生成及抗炎作用，这可能与细胞因子合成的变化有关。Kaufmann等[31]报道沙利度胺联合利妥昔单抗治疗 16 例复治 MCL，ORR 81%(13/16)，5 例 CR，8 例 PR，中位 TTP时间 20 个月，提示沙利度胺联合利妥昔单抗对复发、耐药的 MCL 有很明显的抗肿瘤活性。目前正在进行的临床研究有沙利度胺联合 R-CHOP 方案及其它方案(R-PEPC)一线治疗 MCL；沙利度胺作为诱导化疗后的维持治疗等等。其它抗血管生存的药物，如来利度胺(Lenalidomide)、贝伐单抗(Bevacizumab)治疗 MCL也正在研究中。
(三)mTOR 抑制剂
mTOR 是一个丝苏氨酸激酶，在 PI3K-Akt-mTOR 信号通路中位于 Akt 的下游，控制着蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程。mTOR 抑制剂能够引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长。雷帕霉素衍生物Temsirolimus(CCI-779)每周单药 250mg 治疗复发耐药的 MCL 显示有效，ORR 38%，CR 3 %，治疗反应时间 6.9 个月，主要的毒副反应为 III-IV 度的骨髓抑制占 81%，尤其是血小板的减少；正在进行的研究采用低剂量的 CCI-779 (每周 25mg)效果相似，毒副反应明显减少。
(四) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
选择性的诱导肿瘤细胞分化和凋亡，SAHA 是一种口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以在体内诱导肿瘤细胞生长停止、分化和凋亡， T 细胞淋巴瘤的治疗中显示了活性，在与放疗及其它药物如蒽环类抗生素、蛋白酶体抑制剂有协同作为，在 MCL 的治疗作用正在研究中，前期研究显示能下调细胞周期素 D1。
(五) 其它药物
如 Flavopiridol 是一种大分子多环复合物，作为激酶抑制剂，在与传统化疗药物联合时，是一种有效的促细胞凋亡药物。前期研究 Flavopiridol 每日 50mg/m2 推注，连用 3 天，每 3 周重复，治疗初治及复发MCL，显示了中度活性[32]。最近报道 Flavopiridol 联合氟达拉滨及利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤及 MCL，在小样本病人中表现出很好的治疗效果。
六、结语
套细胞淋巴瘤的行为特征不同于其它形态学相似的淋巴瘤，预后更差，长期生存率很低。目前为止尚无标准的、有效治愈方案。一线治疗需要剂量强化方案，如采用 R-Hyper-CVAD 方案提高缓解率，通过造血干细胞移植巩固治疗效果。利妥昔单抗联合诱导化疗及造血干细胞移植均带来了益处，其维持治疗的作用仍在评估中。一些新的治疗方法，如放射免疫治疗、新药等，无论在套细胞淋巴瘤的一线治疗还是在复发、难治病人的挽救治疗中均显示了良好前景；需要鼓励 MCL 患者进入更多的临床试验。目前，MCL 的治疗已到了一个振奋人心的时刻，相信该亚型淋巴瘤的治疗结果将会得到明显改善。
参考文献（略）
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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