蔡莉教授：肿瘤个体化治疗的研究进展
三、 个体化疗现状
当今，个体化化疗正处于基础准备或部分试行阶段，试行中的模型为：①通过基因表达分析确认个体的抗癌药敏感性，耐药性决定因子；②以SNPs 为基础，选择有效或使其有效的个体化药物疗法体系，即分子靶向性治疗。附图是把对每个抗癌药的敏感性，耐药性决定因子的制定和以其为靶向的效果增强疗法的确立研究作为基础的诊断与治疗模型[7-12]，而利用cDNA 生物芯片技术从基因表达分析到进行个体化治疗的步骤如附表所示，其中第I 水平分析是现在最重要的研究课题，从1998 年逐渐报告了应用cDNA array技术对培养细胞进行基因表达分析的结果[6，13-22]，从中发现存在的问题和界限①机体内肿瘤细胞依赖周围环境进行增殖，而培养细胞是在特殊环境下进增殖，有可能现出与机体状态不同的基因表达模型；②一般以细胞毒性和细胞增殖抑制作为评价方法，但当对处理时间进行评价时，必须考虑药物显效的最佳时间，故对药效的判定方法又是存在的问题；③即使发现药物活性或药效与基因表达全貌相关，但仍不能解释癌发生的原因；④为了研究所有的癌细胞，必须制作多种多样癌细胞株的基因表达全貌；⑤现在全部基因中仅有10%以下的基因被制成了生物芯片。因此，上述存在的问题有待进一步完善，同时增加癌细胞株的种类和数量也很重要，实际上直接利用患者组织标本制成基因表达全貌，将能更准确地预测抗癌药物的效果，指导临床的个体化治疗。第Ⅱ、第Ⅲ水平分析列举的各种因子可能有限，但通过这些数据的多元素分析，可选择对患者病态最适合的抗癌药，以及更适合全身状态的治疗方法，并能预测抗癌药物的副作用，以备应付其对策。
目前只有在DNA或转录水平上的解析，今后若能在蛋白水平进行分析，将解明第I水平的全部机制，与第Ⅱ、第Ⅲ水平分析的信息联合，势必拓宽个体化治疗的道路。
既往化疗药一部分也存在靶向性，但缺乏对肿瘤的特异性，最近正在开发分子靶向性药物，例如，HER-2/neu 在25-30%乳癌患者中可见表达过剩，以HER-2/neu 强阳性的转移性乳癌患者为对象，进行单纯化疗与化疗并用HER-2/neu单克隆抗体Herceptin的比较试验，结果并用组生存期明显延长[23]；山本等认为个体间代谢酶(CYP3A4 的活性差异影响docetaxel(DTL)在体内的代谢，以30 例进展期NSCLC 为对象，给予CYP3A4 的底物皮质类固醇，测定其尿中代谢产物6β-OHF(6β-hydroxycortisol)的含量，结果24小时尿中6β-OHF的含量与DTL 的清除率高度相关，通过多变量分析，24 小时尿中6β-OHF 的排泄量还与α1酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein，AAG)，天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、年龄密切相关，根据这些结果制成DTL清除率预测公式[24]，正在进行DTL调节给药用与标准给药组的对比试验。个体化治疗今后的研究方向为：①把重点放在药效应答关联基因群的制定；②阐明基因群表达与功能多态性间相互作用的机理；③建立多种重要预测体系；④建立以前瞻性Ⅰ、Ⅱ期临床试验为基础的投与量预测体系。人类基因组计划全部碱基序列的解密工作基本终了，正转向功能分析研究阶段，30亿对碱基序列中存在着决定蛋白，细胞、组织及个体组成的大量信息，通过cDNA array技术能迅速、超大量解析基因的表达，并能处理大量样品，另一方面，以SNPs 技术分析基因调节、基因组多态性的研究也在飞速发展，将基因组作为1 个系统来分析机体，就能把握个体间差异，原则上机体任何细胞的DNA都是一致的，因此，检测末梢血单个核细胞的DNA，即可从药物代谢酶基因等的碱基序列差异中预测个体对药物的敏感性及毒副作用。
当前迫切希望确立对化疗中-低敏感的恶性肿瘤的个体化治疗方案，以延长患者的生存期或提高其生存质量(quality of life， QOL)，医疗的开发是为了因疾病而痛苦的患者，个体化治疗的研究开发更是为了患者，而且个体化治疗是依据临床研究的结果修正其治疗的轨道，确立最优的一种治疗方法。本世纪生命科学的主题是面向基因信息的生物学·医学的翻译，个体化化疗的开发，势必将带来生命科学的腾飞。
参考文献（略）
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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