夏廷毅教授：现代放疗技术治疗肝癌的研究进展
北京空军总医院肿瘤放疗科
夏廷毅
夏廷毅 教授
肝癌是原发性肝癌(PHC)的简称，主要有肝细胞癌(HCC)、胆管细胞癌和混合型三种类型。世界范围内在恶性肿瘤中的发病率：男性为第 7 位，女性为第 9 位，每年约有 26 万人死于肝癌。在我国肝癌是第3 位常见的恶性肿瘤，每年死亡 11 万，占世界死亡人数的 40%。
肝癌是我国高发恶性肿瘤之一，传统的治疗方法是首选手术切除。但是，我国肝癌患者多数有肝炎、肝硬化的病史，临床有 80%左右的患者因各种原因不能手术。肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌近期缓解率高，近年来成为不能手术治疗患者的首选治疗方法。但是，TACE 治疗的复发率高、远期疗效不理想。近年，现代放疗技术取得了较大进展，在治疗肝癌上获得了较常规放疗更好的疗效。因此，采用现代放疗技术综合治疗肝癌已成为近年的研究热点，倍受关注。
一、现代放射治疗是治疗肝癌的有效手段
(一) 肝脏是一个放射容积效应器官
肝脏是人体最大的腺体，其基本的功能单位是肝小叶，再生功能很强。放射性肝脏损伤的基本病理学改变是静脉闭塞性病变(Veno-occlusive disease, VOD)，但大静脉不受累。一般认为，正常肝脏的安全放射耐受剂量在常规剂量分割条件下：全肝为 30~35Gy，2/3 肝为 45~47Gy，1/3 肝可高达 70~90Gy。因此，肝脏是一个典型的放射容积效应器官，也称为放射并行器官，指在一定容积范围内的肝组织受到高剂量照射，并不会对肝功能带来太大影响，而且，未受照射的肝组织有很强的再生和功能代偿能力，这一特征为放疗治疗肝脏肿瘤提供了解剖和功能基础，因此，采用现代放疗技术治疗肝癌是安全而有效的。
(二) 现代放疗技术获得较大进展
现代放疗技术是以肿瘤细胞本身或影响肿瘤细胞增殖的相关因子为靶区，通过一系列的特殊技术将电离辐射高度聚集到靶区，最终达到有效控制肿瘤，减少肿瘤周围正常组织损伤的各种放疗技术的总称。现代放射治疗技术可分为立体定向放射治疗(全身 γ-刀、X-刀)、三维适形放射治疗、调强放射治疗、粒子植入内放疗、质子和重粒子放射治疗等。适用于肝癌治疗并已在国内临床开展的现代放疗技术有全身 γ-刀、X-刀、三维适形放疗和调强放疗等，各种技术的原理、特点和适应症大同小异，主要是通过采用 γ-射线多源旋转聚焦原理或采用 X-射线多野聚集原理，使病灶受到高剂量照射，而周围正常组织受到低剂量照射。同时，现代放疗通过 CT 定位或 CT/MRI 图像融合以及 PET/CT 定位可准确确定 3~5mm 大小的肿瘤以及肿瘤与肝脏的容积比例和位置关系，通过三维计划和特殊射线装置可有效的提高肿瘤的照射剂量，减少正常肝组织照射剂量，使肿瘤所受剂量和正常肝组织所受剂量之间的差距拉大，在一定容积范围内可使局部照射剂量达到足以杀灭肿瘤细胞而不影响肝功能的效果。因此，现代放疗可有效治疗肝癌。
二、常规放疗时代治疗肝癌的局限
常规放疗技术是在 X 光机透视下定位，对上腹部肝脏及软组织无法分辨，不能准确确定肝癌肿块在肝脏中的位置，也无法将照射剂量高度集中到肿瘤。因此，只能对肝脏进行较大范围照射，给肿瘤照射30~40Gy 的全肝耐受量，而这个剂量对肝癌的治疗作用非常有限，不但疗效不隹，且副作用大。因此，长期以来肝癌被列为不宜放射治疗肿瘤的行列。
三、现代放疗技术治疗肝癌的局限
现代放疗技术在治疗肝癌上仍有一定的局限性。(1)当肝癌的肿块较大时，要求较高剂量使正常肝组织很难耐受，这时靠单一放疗技术很难达到根治效果；(2)肝左叶肝癌离胃壁较近成为剂量限制因素；(3)肝癌伴有肝硬化时肝功能差或血小板低有可能成为放疗限制因素；(4)肝脏受膈肌运动的影响，定位误差大等都成为影响放疗效果的不确定因素。因此，采用现代放疗技术治疗肝癌需要严格掌握适应症。
四、TACE 和现代放疗有协同作用
(一)TACE 对现代放疗有用
TACE 治疗原发性肝癌可使癌组织发生不同程度坏死，近期内肿块缩小，使不能手术的局部晚期肝癌的生活质量提高和生存期延长。但是，由于肝动脉栓塞后，肿瘤由门静脉供血的增加和侧支循环的建立，单纯的 TACE 治疗难以完全阻断肿瘤的血供和杀死所有癌细胞。因此，TACE 治疗需要反复多次进行，治疗后局部复发率高。加上有的患者肝炎、肝硬化较重，肝功能差，血小板计数低，不能耐受多次反复的TACE 治疗。为了提高 TACE 治疗后的局部控制效果，减少反复多次 TACE 治疗诱发肿瘤耐药和对肝功能的损伤，在 TACE 基础上结合现代放疗(X 或 r 射线立体定向放疗或三维适形放疗)已成为近年综合治疗原发肝癌的新热点。TACE 后行放疗：①TACE 可使原发病灶显示清晰，可了解原发病灶周围有无子灶，碘油沉积有利于放疗时的靶区确定；②TACE 治疗后可使肿瘤缩小，减小了放疗的治疗范围，有利于局部剂量的提高，可降低肿瘤周围正常肝细胞的损伤；③栓塞剂中化疗药物滞留于肿瘤内，对放疗可产生增敏作用；④TACE 能促使肿瘤包膜形成，使肿瘤局限化，有利于放疗准确打击目标。
(二) 现代放疗对 TACE 的作用
TACE 后行放疗：①可直接杀灭栓塞不能阻断供血的部分癌细胞，使 TACE 后的复发降低；②可对少血供肿瘤因乳化碘油充盈不良部位进行高剂量照射，以提高局部控制；③可对癌栓进行高剂量照射，提高局控率和降低远处转移率。
(三)TACE＋放疗的治疗方案
TACE+放疗综合治疗不能手术的局部中、晚期肝癌通常采用的方案是先行 TACE 一次，20~30 天后复查腹部 CT，根据病灶大小和部位选用合适的现代放疗技术和时间剂量分割模式，对于＞6cm 的肿瘤，采用 2~5Gy/次，总量 50~60Gy；对肿瘤小于 5cm，CT 增强扫描肿瘤边界清晰，肝功能较差不能耐受手术或 TACE 时，可直接采用现代放疗。
五、现代放疗的时间-剂量分割模式
(一) 常规剂量分割模式
采用现代放疗技术，延用上世纪 30 年代的常规放疗的剂量分割方法，即 1.8~2.0 Gy/次，5 次/周，总剂量 50~70Gy，具体根据肝脏受照射容积大小或可耐受程度决定。这一分割模式对正常组织损伤的评估有较多的经验可借鉴，因此，在肝功能相对较差，肿瘤体积较大或肿瘤邻近剂量限制器官治疗时，是一种相对安全的模式，但在提高局控率上有限。
(二) 高分次剂量、短疗程模式(低分割模式)
采用现代放疗技术后，靶区周围正常组织受照射体积比常规放疗技术大大减少，因此，在条件允许情况下，提高分次剂量，缩短治疗疗程是实质器官肿瘤的重要时间-剂量分割模式之一，治疗肝脏肿瘤也不例外，一般分次剂量 3~15Gy，具体根据肿瘤大小、部位和肝功能情况决定。但是，高分次剂量，短疗程模式虽能有效提高局控率，但对正常肝组织的晚反应损伤也较重。因此，在对小肝癌或肝转移病灶和肝功能相对较好时采用这种分割模式，可在不造成放射损伤的情况下提高局控率，但对病灶较大和肝功能差时要慎用这种分割模式。
(三) 野中野剂量递增分割模式
采用这种剂量分割模式是现代放疗的一种新思维，但必须满足两个条件：(1)首先必须严格勾画不同靶区的范围，如 PTV、CTV、GTV，甚至 GTV1 等，(2)按不同靶区做野中野三维适形放疗计划或调强放疗计划，用不同处方剂量线覆盖不同的靶区范围，如用 50Gy 剂量线覆盖 PTV， 60 Gy 剂量线覆盖 CTV，用用 70 Gy 剂量线覆盖 GTV，用 75 Gy 剂量线覆盖 GTV1 等，最后根据靶区的大小和 PTV 外正常组织对放射的耐受性和全肝受照射剂量决定 PTV 的分次剂量，其结果是在正常组织可耐受情况下层层递增靶区内剂量，以实现靶区外的低剂量和靶区内高剂量同时照射，在正常组织可耐受剂量条件下实施肿瘤内的高剂量照射。这种模式实际上在鼻咽癌的调强放疗、立体定向放疗以及全身 γ-刀的治疗等技术使用上已经开始应用，只是没有如此明确的强调而已。因此，我认为这种模式更符合肿瘤放射生物学的要求，现代放疗技术又有实现的条件，应该是现代放疗时间-剂量分割模式的研究方向之一。笔者采用全身 γ-刀治疗肝癌时，通常采用 50%剂量线覆盖 100%PTV，60%剂量线覆盖 CTV，70%剂量线覆盖 GTV 的 90%以上，PTV 的处方剂量 3~5Gy/次，5 次/周，PTV 的总剂量为 45~51Gy/10~17 次，CTV-GTV 的剂量逐渐递增。采用这种方式多数患者可以耐受，肝功能损伤较小，局部有效率达 89.5%。
六、毒副作用
现代放射治疗肝癌的副作用主要是肝功能损伤。一般反应有恶心、呕吐、乏力、食欲下降等症状，通过对症治疗可缓解。肝左叶和肝门部肿瘤治疗后易发生食管下段、胃或十二指肠粘膜糜烂、溃疡等放射性损伤，主要表现为上腹部疼痛，多数治疗后 2~3 周出现，可持续 2~3 个月，用粘膜保护剂和强制酸剂治疗有效，因此，对这部分病人治疗时分次剂量不宜过高。当肝脏受照射体积小于正常肝脏体积的 1/4时，无明显的肝功能损害，当 1/3~2/3 肝组织受照射时，发生放射性肝损伤的可能性与照射剂量和原肝功能状态有关，当 2/3 以上肝脏受照射，肝功能差，照射的分次剂量较高时，会引起严重的放射性肝损害，常发生在治疗后 1~2 个月，多数对保肝治疗无效，严重者在 3 个内死亡，主要表现为非癌性腹水、肝大、碱性磷酸酶(AKP)升高＞2 倍，转氨酶升高较治疗前＞5 倍以上。因此，在肝癌的现代放疗时应注意肝癌肿块的大小、肝功能状态、受照射容积和剂量的关系。肝功能较差和/或 TACE 治疗后的大块肝癌病人，在制定现代放疗的分次剂量和总剂量时，应充分考虑肝脏的储备能力，分次剂量和总剂量不宜太高。TACE和放疗都对正常肝细胞有损伤，在进行综合治疗肿瘤过程中应用保肝治疗药物是至关重要的，在治疗期间同时配合日达仙(a1 胸腺肽)＋干扰素治疗能提高病人对治疗的耐受性和减轻肝功能损害。
七、治疗结果
采用常规放疗技术治疗中、晚期肝癌的报道较多，Seong 等报道了 158 例局部放疗不能手术肝癌的结果，1、2、5 年生存率分别为 41.8%、19.9%和 4.7%，多数结果表明了单纯常规放疗不能手术肝癌的结果不理想。Matsumura 等报道了 25 例不能手术肝癌放疗合并 TACE 的 2 年生存率为 36.4%，表明了通过合并 TACE 后生存率有所提高。近年，采用现代放疗合并 TACE 治疗不能手术肝癌的疗效有了进一步的提高，Cheng 等报道 25 例不能手术肝癌靶向放疗合并 TACE 的 1、2 年生存率分别为 54%和 41%。李玉等报道 TACE 结合三维适形放疗治疗不能手术原发性肝癌的 1、 3 年生存率分别为 73.2%、2、58.7%和 41.9%，较单纯 TACE 的 1、2、3 年生存率分别为 54.8%、27.3%和 12.8%，其差异有显著意义。笔者等采用全身γ-刀技术治疗因医学原因不能手术的早期肝癌 19 例，1，2 年总生存率分别为 71.1%和 35.6%，其中Child-pugh A 级的 2 年生存率为 100%，而 Child-pugh C 级的 2 年生存率为 0。表明了肝癌放疗的生存率与肝功能状态有明显关系。另外，采用现代放疗治疗门脉癌栓的总有效率可达 92.5%，是治疗门脉癌栓的一种有效方法。
综上所述，随着现代放疗技术的进展，很多早期不能手术的小肝癌采用现代放疗可获得根治，且肝功能损伤较小；对于不能手术的局部大肝癌与介入联合治疗较单纯介入治疗效果更好，而且，现代放疗对脉管内癌栓和淋巴结转移有效好的治疗效果。因此，必须重新认识放射治疗在肝癌治疗中的地位和作用。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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