王哲海教授：胃癌术后辅助化疗的研究进展
之所以出现这种较大差异，原因可能与下列因素有关：①与胃癌的发病率有一定关系。西方国家的胃癌发病率较低，而日本则属高发国家。据统计日本胃癌发病率高达124.6/10 万，而美国则仅为10.1/10万[18]。因此，相对而言欧美国家对胃癌的筛查和预防远不如日本重视，因此，诊断时欧美胃癌的病期相对日本而言较晚。日本的胃癌高发病率促进了诊断与治疗水平的提高，从表4 也可看出，日本医生进行D2手术的机会要远远高于西方国家，因此不可否认在手术技巧方面存在一定的差异性；②与欧美人群相比，亚州人包括日本人，在体格、体质方面有一定特殊性，并发威胁生命健康的心血管因素较少，因此比西方人更易接受、耐受侵犯性的淋巴结清扫术[19]。
总之，对胃癌尚缺乏一个关于最佳术式的共识，尤其欧美与日本等亚州国家存在较大的区别。这种手术方面的差异性必然会影响到胃癌术后辅助治疗的选择与结果，是分析术后辅助治疗必须考虑的一个重要因素。
(五) 其他因素
原发肿瘤的部位也有一定的预后价值。近端发生者较远端发生者更易复发[20]。胃体及远端发生的肠型腺癌易于发生肝转移，弥漫型腺癌常常导致腹膜转移[21]。对173 例胃癌患者尸检发现，腺癌常常发生肝转移，而组织学弥漫性表现、年轻患者以及低分化或印戒细胞癌则更易发生腹膜转移[22]。
二、 术后辅助化疗
胃癌术后辅助化疗经过了40 余年的发展历史，无论在亚州还是在欧美国家，都进行了大量的研究。
(一) 丝裂霉素(mitomycin，MMC)的研究
在20 世纪60 年代，日本学者即开始了胃癌术后辅助化疗的研究。Imanaga1977 年率先报告了对528例胃癌的研究结果。单纯手术观察组283例，术后给以MMC单药化疗242 例。辅助化疗组的5年与8年生存率分别为67.8%和63.6%，均明显高于单纯手术组的54.3%和53.9%。从此直至20 世纪末，MMC 一直作为胃癌术后辅助化疗的主要药物之一，对单药MMC或含MMC的联合方案进行了大量的研究(表6)。Ochiai 等[24]采用MMC/FU/Ara-C+tegafur 联合化疗与单纯手术治疗进行了比较，5 年生存率分别为36%和31%(P=0.05)。Maehara 等[25]采用MMC/FU/PSK(蛋白多糖，一种免疫增强药物)给以术后辅助化疗，5 年生存率为56.9%，显著高于单纯手术组的45.7%(P=0.03)，提示将MMC 与氟尿嘧啶类药物联合应用较单药MMC具有一定的优势性。
西方国家对单药MMC 作为胃癌术后辅助化疗研究很少。1991 年Estape[26]报告了西班牙采用单药MMC 作为胃癌术后辅助化疗的10 年随访结果。辅助化疗组33 例，术后给以MMC20mg/m2，每6 周1次，共4 次。对照组37 例。5 年生存率分别为76%和30%(P<0.001)。Grau等[27]1993 年对该研究计划再次进行了追踪报告，入组例数134 例，中位随访105 个月之后，化疗组的实际生存曲线明显高于对照组(P<0.025)。
值得指出的是，这几项阳性结果的研究均是在20 世纪70~80年代，在此之后的采用相似方案的研究并未得出肯定的结论，与单纯手术组无统计学差异。
尽管若干研究的结果存在一定的争议性，但以MMC±氟尿嘧啶类药物还是受到人们的关注。日本癌症研究会(Japanese Cancer Institute)在1994 年对10 个既往辅助化疗的随机研究进行了Meta 分析[28]，显示以MMC联合氟尿嘧啶类药物可显著提高胃癌术后的生存期(Odds Ratio 0.63，95%CI 0.51-0.79，P<0.01)。因此，在此后的10 多年间，该方案成为包括日本在内的许多亚州国家的标准术后辅助化疗方案。
(二) 口服氟尿嘧啶类药物的尝试
在20 世纪80 年代末期，日本临床肿瘤组(Japan Clinical Oncology Group，JCOG)开始对口服氟尿嘧啶类药物在胃癌辅助化疗中的价值进行了研究。目的是确定常规静脉化疗后给以长期口服氟尿嘧啶类药物是否会提高胃癌患者术后的生存效果。其中2项重要的研究分别为JCOG8801[29]和JCOG9206[30]号研究。在JCOG8801研究中，研究目的是观察对原发病灶为T1、T2，浆膜阴性患者术后化疗的意义。对照组288 例，化疗组285例。化疗方案为MMC1.4mg/m2＋5-FU166.7mg/m2，每周2 次静脉注射，连续应用3 周；然后口服UFT300mg/天，连续18 个月。平均随访72 个月，化疗组与对照组相比，总的5 年生存率分别为85.8%和82.9%(p=0.17)，对T1 和T2 患者进行分层分析也未能发现生存率有显著差异性。作者认为，对胃癌术后浆膜阴性的T1、T2 患者，辅助化疗无价值，同时建议在今后的研究中不宜再包括T1患者。
JCOG9206研究包括252 例患者，入组条件与JCOG8801类似，化疗方案为MMC与5-FU用法与剂量与JCOG8801 基本相同，但加入Ara-C13.3mg/m2，每周2 次静脉注射，连续应用3 周；然后口服5-FU134mg/天，连续18 个月。研究证实，长期口服5-FU对复发率和生存率均无显著影响。
(三) FAM方案的研究
Coombes[31] 1990 年报告了国际协作癌症组(International Collaborative Cancer Group，ICCG)的研究成果。研究包括了315 例，对其中281例进行了分析。术后6 周随机给以FAM方案化疗或观察。中位随访68 个月，复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.7%和35.4%，未显示出统计学差异。亚组分析发现，对T3、T4 患者，辅助化疗显示出一定的生存受益(P=0.04)。随后欧洲癌症研究和治疗机构(EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)和西南肿瘤组(Southwest Oncology Group，SWOG)的研究也显示出，胃癌根治术后给以FAM 方案辅助化疗未能获得明显生存优势[32, 33]。
2002 年韩国学者Chang等[34]对416 例IB~IIIB的胃癌根治术后患者随机给以FAM方案、5-FU/MMC方案和单药5-FU，术后5 周开始化疗。结果5年生存率和无复发生存率在3 个治疗组中类似，提示与单药5-FU相比，联合MMC或/和ADM并无显著意义。
(四) ELFE 方案的研究
在20 世纪90 年代中期，意大利学者对ELFE 方案(EPI/LV/5-FU/VP-16)在晚期胃癌中的作用进行了II 期临床研究。51 例患者中，完全缓解率8%，部分缓解率44%，MST8 个月。治疗有效患者的MST 明显长于无效患者，分别为12和4 个月(P<0.001)，而且毒性反应轻微[35]。
2007年De Vita[36]报告了应用ELFE方案在胃癌辅助治疗中的状况。南意大利6 个中心共入组228例，手术组113 例，化疗组112例。术后给以EPI 60mg/m2，第1天；5-FU 375mg/m2，第1-5天；LV100mg/m2，第1-5天；VP-16 80mg/m2，第1-3天。3周重复，共6周期。中位随访60 个月，手术组5 年生存率43.5%，化疗组48%，DFS分别为39%和44%，均无显著差异。分层分析显示，淋巴结阳性者辅助化疗可能会获得较大受益，5 年生存率化疗组为41%，对照组为34%，相对风险下降16%，但未能达到统计学意义(HR0.84，95%CI0.69-1.01，P=0.068)，5 年DFS 分别为39%和31%，相对风险下降14%，具有较弱的统计学意义(HR0.88，95%CI0.78-0.91，P=0.051)。
(五) 5-FU±DDP的研究
无论是晚期还是辅助化疗，5-FU都是欧美国家治疗的首选药物。
Macdonald [37] 2001 年报告了一项多中心、随机III期临床研究(INT0116 研究)。共入组556例，手术组275 例，手术＋化疗/放疗组281 例。对523 例入组患者手术情况分析显示，54%患者接受D0 手术，36%为D1 手术，只有10%接受D2 手术。提示在美国D0-1 手术是其主要手术方式，这与日本、韩国等亚州国家主要采用D2切除的术式有所不同。
术后治疗方案：首先给以5-FU425mg/m2 d1-5；LV 20mg/m2 d1-5，然后局部放疗5周，共4500 cGY，放射野包括肿瘤原发部位、区域淋巴结和距切缘2cm的范围。放疗结束后继续化疗2 个周期。结果显示，术后给以化放疗对中位生存期(median survival term，MST)、3 年生存率、中位无复发生存均可显著改善(表7)。
尽管该研究获得了重要成果，但仍有许多方面受到人们的质疑，主要包括：①手术方式，缺乏对手术质量的严格控制。在本研究中，54%的病例接受D0 手术，只有10%接受D2 切除，提示手术的非彻底性严重影响了术后的生存状态，也对术后辅助治疗效果的判定产生负面的影响。本研究单纯手术组的5年生存率仅为25%，而另外一项D1术后的生存研究[38]，5 年生存率则为45%；②放疗技术和放射野的设定。在INT0116 研究中，较少采用CT 规划进行更准确的放射靶区定位，而且采用了传统的平行对穿模拟照射方式，与目前的新技术有很大的差异性；③5-FU 的用药方式。目前持续性静脉滴注5-FU 无论在疗效提高还是不良反应的下降方面均具有明显的优势性，已经获得共识，但该方案则是采用静脉推注方式，不符合5-FU的主流用药方式；④辅助治疗方案的可行性。只有66%的患者完成了预定治疗计划，提示该方案的依从性尚需进一步完善。
编辑: yang 作者:丁香园通讯员
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