BRAF V600E突变转移性黑色素瘤复发治疗：Vemurafenib有效
在美国和澳大利亚进行的一项Ⅱ期临床研究纳入132例肿瘤BRAF V600E突变阳性、无活动性中枢神经系统转移癌、既往接受过常规方案治疗的转移性黑色素瘤患者，给予vemurafenib 960mg，每日2次治疗。
在中位随访7个月以后，经独立评审委员会（IRC）评估，最佳总反应率（BORR）为52.3%（95%CI:43% ~61%）,其中完全缓解（CR）为2.3%，部分缓解（PR）为50%；疾病稳定（SD）29.5%，疾病进展（PD）13.6%。中位持续缓解期为6.8个月，中位无进展生存（PFS）期为6.2个月。中位总生存（OS）尚无数据。
常见不良反应（≥25%患者出现）包括关节痛、皮疹、光过敏、乏力、脱发、瘙痒和皮肤乳头状瘤，多为1~2级，通过调整剂量或停药可以缓解。最严重的3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌，多数为角化棘皮瘤型。
外国专家点评：
美国纽约Memorial Sloan-Kettering 癌症中心Gary K.Schwartz教授：
与2010年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的Ⅰ期临床试验（BRIM-1）结果比较，纳入更大样本量的BRIM-2研究是否能重复既往观察到的疗效，其结果又是否达到我们的预期呢？
我们的结论是，vemurafenib对于BRAF V600E突变黑色素瘤是有效的，但其疗效也许不像Ⅰ期临床试验所预示得那么出众。此外，由于BRIM-2纳入更多的受试者，其亚组分析结果提示了一些新发现。例如，血清乳酸脱氢酶（LDH）升高的患者对vemurafenib治疗的反应较差，RR仅36%。
在此类药物中，耐药性是值得关注的问题。近期发表的多个研究阐述了BRAF V600E抑制剂可能的耐药机理。我相信，还会有新的耐药机理不断被发现。
因此，或许可以推论，为对抗BRAF抑制剂耐药困境，下一步可以尝试BRAF和MEK抑制剂的联合使用，治疗黑色素瘤。
中国专家点评：
北京大学肿瘤医院郭军教授：
BRAF V600E抑制剂vemurafenib的Ⅰ~Ⅲ期临床试验已证实，其一线治疗BRAF V600E突变黑色素瘤的有效率约为50%~80%。但其对于复治患者的疗效如何呢？BRIM-2临床研究就解答了这个问题。
对于复治的晚期黑色素瘤这一最难以征服的癌症之王，这是第一次证实有药物可以明显提高有效率并延长PFS。相比标准化疗达卡巴嗪的8%~12%的有效率和1.7个月的PFS，vemurafenib的疗效非常出众。
使用vemurafenib治疗，可以通过基因突变筛查来选择可能获益的患者，这无疑是一种更为可靠的治疗方法。
在今年的ASCO年会上，北京大学肿瘤医院报告，在600余例中国黑色素瘤患者中，BRAF V600E突变发生率接近26%。这一数值虽然比白种人的约50%的突变发生率低，但vemurafenib仍然有可能解决我国1/4黑色素瘤患者的治疗，即使是针对既往全身治疗失败的患者。因此，这项研究对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义。
在中位随访7个月以后，经独立评审委员会（IRC）评估，最佳总反应率（BORR）为52.3%（95%CI:43% ~61%）,其中完全缓解（CR）为2.3%，部分缓解（PR）为50%；疾病稳定（SD）29.5%，疾病进展（PD）13.6%。中位持续缓解期为6.8个月，中位无进展生存（PFS）期为6.2个月。中位总生存（OS）尚无数据。
常见不良反应（≥25%患者出现）包括关节痛、皮疹、光过敏、乏力、脱发、瘙痒和皮肤乳头状瘤，多为1~2级，通过调整剂量或停药可以缓解。最严重的3级不良反应为皮肤鳞状细胞癌，多数为角化棘皮瘤型。
外国专家点评：
美国纽约Memorial Sloan-Kettering 癌症中心Gary K.Schwartz教授：
与2010年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的Ⅰ期临床试验（BRIM-1）结果比较，纳入更大样本量的BRIM-2研究是否能重复既往观察到的疗效，其结果又是否达到我们的预期呢？
我们的结论是，vemurafenib对于BRAF V600E突变黑色素瘤是有效的，但其疗效也许不像Ⅰ期临床试验所预示得那么出众。此外，由于BRIM-2纳入更多的受试者，其亚组分析结果提示了一些新发现。例如，血清乳酸脱氢酶（LDH）升高的患者对vemurafenib治疗的反应较差，RR仅36%。
在此类药物中，耐药性是值得关注的问题。近期发表的多个研究阐述了BRAF V600E抑制剂可能的耐药机理。我相信，还会有新的耐药机理不断被发现。
因此，或许可以推论，为对抗BRAF抑制剂耐药困境，下一步可以尝试BRAF和MEK抑制剂的联合使用，治疗黑色素瘤。
中国专家点评：
北京大学肿瘤医院郭军教授：
BRAF V600E抑制剂vemurafenib的Ⅰ~Ⅲ期临床试验已证实，其一线治疗BRAF V600E突变黑色素瘤的有效率约为50%~80%。但其对于复治患者的疗效如何呢？BRIM-2临床研究就解答了这个问题。
对于复治的晚期黑色素瘤这一最难以征服的癌症之王，这是第一次证实有药物可以明显提高有效率并延长PFS。相比标准化疗达卡巴嗪的8%~12%的有效率和1.7个月的PFS，vemurafenib的疗效非常出众。
使用vemurafenib治疗，可以通过基因突变筛查来选择可能获益的患者，这无疑是一种更为可靠的治疗方法。
在今年的ASCO年会上，北京大学肿瘤医院报告，在600余例中国黑色素瘤患者中，BRAF V600E突变发生率接近26%。这一数值虽然比白种人的约50%的突变发生率低，但vemurafenib仍然有可能解决我国1/4黑色素瘤患者的治疗，即使是针对既往全身治疗失败的患者。因此，这项研究对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义。
编辑: riset 作者:丁香园通讯员
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