醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展
发布日期：2011-07-28 14:52 文章来源：互联网
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肾素-血管紧张素- 醛固酮系统( RAA S) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究，其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年，人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究， 并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下：
一、ALD的合成、代谢和生理功能
ALD是一种甾体类盐皮质激素， 其分泌来自两条途径：一是经典的RAAS系统，另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后，通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合，调节特异性mRNA 转录，最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein，AIP)：包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。
二、ALD在慢性心衰的病理生理机制
充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活，ALD合成分泌增加，且与心衰严重程度成正比，短期内可以增加心排量，起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化，加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。因此，ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。
三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石，短期使用ACEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现，长期应用 ACEI 后，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释， 研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，将在心衰治疗中具有重要意义。
四、研究进展
RALES研究显示：左室射血分数 < 35 %的NYHAⅢ/Ⅳ重度心衰患者，在应用 ACEI、利尿剂和地高辛基础上加用小剂量螺内酯(起始剂量12.5 mg／d，最大剂量25 mg／d)组随访2年，较对照组全因死亡率下降 30 %，心脏性死亡率下降 31 % ，非致死性心脏住院率下降30 %。另一项关于依普利酮在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应用(EPHESUS) 研究显示，患者被随机分为依普利酮组( 3319 例，最初25mg / d，逐渐加量至50m g/ d) 和安慰剂组( 3313 例)，二组同时均予心力衰竭标准治疗方案。在平均16 个月的随访中，依普利酮组有478 例死亡，安慰剂组554 例死亡( P =0. 008)。在这些死亡患者中，心血管原因引起的在依普利酮组有407例，安慰剂组483 例( P =0. 005) 。同时其他原因的死亡率或住院率也有所下降(P =0. 02)。严重高钾血症发生率在依普利酮组为5. 5%， 安慰剂组为3. 9% ( P =0. 002)。试验表明，急性心肌梗死合并左室功能障碍和心力衰竭者中，在标准治疗方案之外加用依普利酮会减少发病率和病死率。
基于先前研究结果，各国指南均将醛固酮受体拮抗剂列为慢性心衰药物之一，用于NYHA III～IV级的中、重度心衰及急性心肌梗死后合并心衰且LVEF<40％的患者。然而在轻度心衰及射血分数正常心衰中的应用一直未有相关研究评价。
2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。共入选2737例NYHA Ⅱ级心衰患者，年龄>55岁，LVEF≤30%，6个月内曾因心血管原因住院（或如果没有住院，BNP≥250Pg/ml，或男性pro-BNP≥500pg，女性pro-BNP≥750pg）者，不包括血浆钾>5.0mmol/l，eGFR<30ml/min/1.73m2者。推荐采用常规治疗基础上（ACEI、ARB、β-受体阻滞剂等），随机将患者分为依普利酮组（每天服用25-50mg依普利酮）和安慰剂组。两组的基线数值基本一致（包括如平均年龄、性别及高血压等），平均随访21个月，研究因依普利酮组患者显著获益而提前终止。结果显示一级终点事件心血管死亡和因心力衰竭住院者，在依普利酮组明显低于安慰剂组（18.3%与25.9%），P<0.0001；全因死亡在依普利酮组明显低于安慰剂组（12.5%与15.8%），P=0.008；任何原因的住院在依普利酮组明显低于安慰剂组（29.9%与35.8%）P<0.0001。一级终点亚组分析，所有指标均为依普利酮更好。安全性分析，依普利酮组高血钾发生率8%，高于安慰剂组（3.7%），因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。结合早年的RALES和EPHESUS研究结果，EMPHASIS-HF试验为ADL受体拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用提供了强有力的循证医学证据。
综上所述，醛固酮是一种介导心血管损害的重要神经内分泌因子，醛固酮拮抗剂可减轻心室重构、改善左室功能、保护血管、改善血管内皮功能，对慢性心衰防治有益，有望改变未来心力衰竭的常规治疗理念。
编辑: xy
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