干细胞治疗心力衰竭的最新进展
发布日期：2011-07-28 14:56 文章来源：互联网
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二、干细胞治疗心肌梗死和心力衰竭的研究方向
1、新型细胞源的筛选：心肌再生是理论目标
早期实验表明骨髓细胞存在“心肌转分化”的可能性，但随后实验提示很可能只是干细胞和残存心肌细胞的融合，而不是真正的转分化。目前基本共识是：骨髓干细胞移植后心功能获益机制是旁分泌机制，而不是预想的心肌细胞再生。因此，寻找具有心肌分化能力的细胞类型一直是干细胞基础研究最活跃的领域之一。
（1）心脏自身干细胞（CSC） 自从人类和动物心肌组织中发现心脏自身干细胞后，传统的“心肌不可再生”理论被彻底颠覆。CSC可从活检心肌组织中分离，可体外扩增，具有较大自身移植潜力。现状面临的问题是：怎样筛选出能最有效修复心脏的关键的心脏干细胞群？这些细胞的数量和增殖能力是否足以修复心脏而临床获益？目前至少有3个心脏自身干细胞的1期临床试验正在实施。
（2）胚胎干细胞（ESCs）ESCs来源于种植前囊胚内细胞群，具有分化的全能性，所以ESCs细胞可重建心肌结构，甚至在修复起搏传导系统。如何确保ESCs定向诱导分化为心肌前体细胞或ESC衍生心肌细胞是一个研究热点。迄今为止， ESCs治疗心脏病还未进入临床研究。
（3）极小胚胎样干细胞（VSELs）：VSELs是从成人骨髓、脐带血、心脏和其他组织中也分离出一种具有类似胚胎干细胞生物特性的多能干细胞，由于体积极小（3～6 μm）而得其名。再灌注MI小鼠直接心肌内注射微量VSELs（10，000个细胞），改善左室功能的疗效优于大剂量骨髓细胞(100，000个细胞)。但目前尚无自体VSELs 临床试验的报道。
（4）诱导式多能性干细胞（iPS）将成体组织皮肤成纤维细胞经过病毒载体直接转导4个干细胞相关基因（Oct3/4， Sox2， Klf4， c-Myc）后可以转化成为具有ESCs特性的多能干细胞，称为诱导式多能性干细胞。iPS从根本上避免了ESCs的道德争议，也使得干细胞来源更不受限。Zhang J等新近证实iPS细胞能分化为心房、心室和房室结样细胞。成年鼠梗死心脏内注射iPS后4周，心肌细胞和内皮细胞新生，改善了收缩功能。2010年有人将Gata3、MefZc和Tbxs三种基因，转移进成纤维细胞，可以直接成功地培育出具有功能的心肌细胞。其应用前景极富想象力：“心肌梗塞患者将无需接受开胸手术，而只需通过导入这些基因，让那里的成纤维原细胞直接生成健康的心肌细胞。”
2、临床试验设计的优化：改善症状和预后是临床目标
首先，细胞治疗的复杂性要求治疗策略的每一个步骤针对特殊的临床病情加以优化。TIME研究比较AMI后3天和7天的疗效，LATE-TIME 则评估AMI后2～3周的安全性和疗效。所以，两项研究的综合结果将提供移植时机选择的新信息。
其次，需要优化评价指标。不管何种手段测定的心功能均是替代指标，而最具说服力的硬终点事件是患者生存率和生活质量。2010年STAR-心脏研究入选391例缺血性心脏病（心肌梗死后）所致慢性心力衰竭患者，在中位数为4.6年的随访期内，骨髓干细胞治疗可改善慢性心衰患者的心室功能、生活质量和生存情况。新近一项欧洲Ⅲ期临床试验计划纳入1200例患者，旨在明确心肌梗死干细胞移植对心血管终点事件的作用。
再次，在优化细胞类型、移植方案和评价指标同时，成立干细胞临床应用研究协作组，细胞移植临床试验需要开展随机双盲对照研究，需要从单中心或寡中心向多中心转变，从小样本量向大样本量转变，以提高检验效力，确切解答细胞治疗安全性和有效性问题。
最后，细胞疗法临床试验不仅仅是科学问题，还牵涉到企业经济、政府管理范畴。干细胞是一种特殊的生物-器械整合商品。在我国，2009年卫生部将细胞移植治疗技术列为第三类医疗技术，加以监管。严格的CRT试验势必在一定程度上增加繁杂的手续，甚至增添患者创伤，所以存在一定的伦理学争议。因此良好的临床试验需要研究机构、企业和政府管理部门的制度创新和密切配合。
综上所述，对基础研究而言，只有廓清干细胞来源、机制等根本性问题，才能对临床试验提供高质量强有力的支撑；对临床研究而言，只有扩大研究规模，跳出心功能改善的紧箍咒，将死亡率/致残率作为研究硬终点，才能具有更强大的循证价值。只有这样，细胞治疗才有可能跻身心梗和心衰常规治疗方阵。
编辑: xy
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