解码生命的秘密：直接面向消费者的全基因组检测

全基因组检测（genomewide profiling）是个体解读自身生命秘密的好方法，它能告诉你某些疾病的患病风险，及早采取预防措施。然而非专业化解读这些检测结果，却可能带来恐慌和过度检查。如今，全基因组检测已经步入商业化市场，普通消费者通过缴纳费用就能获得相应服务，这种未经专业人员建议的基因检测是否会带来心理、生活方式、辅助检查手段使用等方面的影响，已经越来越成为充满争议的焦点。本文为你简要介绍关于基因的常识，并一起来看看本期NEJM论文中研究者们对全基因组检测的影响有哪些新发现。

对于基因这个词，想大家都早已不陌生，自从叫沃森和克里克的那两个年轻人发现了DNA无与伦比的双螺旋结构后（篇外话：其实还有一个名为罗莎琳德富兰克林的女科学家对此也有着不可磨灭的贡献，她拍摄的DNA晶体衍射照片对DNA结构的发现起了重要作用，只可惜盛年早逝，与诺贝尔奖擦肩而过……），上帝变得不再神秘，生命的密码呈现在人类面前，我们再也不需凭借虚无缥缈的掌纹、面相、生辰、星座来揣测未来生死疾苦，体内那小小的DNA分子早就注定了一切。因此，基因检测作为解码生命秘密的重要手段，成为科学家们热衷研究的事情。

说到基因，可能许多人的理解还仅仅停留在知道这个东西跟遗传有点关系。是的，我们每个人是男是女，长成单凤眼还是双眼皮，是O型血还是B型血，能不能把舌头两边翘起卷成纸筒状，乃至容不容易得癌症、高血压、糖尿病、冠心病等，都和基因密不可分。那么，基因到底是个什么玩意呢？说来很简单，它不过就是四种被专家称为脱氧核糖核苷酸的小分子，像编绳子一样头尾相连拼接成的大分子，这个大分子有两条链，构成了外围坚强的支架，它们并肩平行着呈螺旋状上升延伸，中间是一道道相互平行的阶梯，你想象一下摩登大厦里那种螺旋状的大楼梯，大概就是那个样子。我们把这个大楼梯叫做DNA，而基因就是楼梯中一段段独立编码生命信息的节段。DNA和一些蛋白质组合在一起通过紧密的卷曲、排列就形成了染色体，正常人的细胞内都分布着23对46条染色体，基因在每对染色体上也成对分布，这些染色体在细胞分裂、繁殖的时候会松解开，使DNA得以暴露，将生命信息传递出来。

重要的在于那每一级阶梯，生命的密码就在那里。每个阶梯都由一对脱氧核糖核苷酸组成，刚才说了DNA里一共有四种脱氧核糖核苷酸，简称是A、T、G、C，它们两两固定配对（A-T，C-G），像拼图一样，搭建成了整个楼梯的主体部分。这些ATGC的排列顺序就像一个个设定好的密码，它通过一系列的表达、翻译、修饰过程，决定了我们的细胞能制造出什么样的酶类和其他蛋白质，决定了我们体内的整个代谢过程是否顺利进行，决定了我们能不能长成上帝希望的那个样子。虽说人与人之间看上去区别很大，但据科学家们的基因分析，我们的基因差别极其微小，大部分相同的基因使我们看上去都是两个眼睛一张嘴用两条腿走路会哭会笑会思考会说话的动物，甚至我们和小老鼠之间的基因相同率也高达99%（这其中涉及基因选择性表达的问题）。那些细微的基因区别却创造出了如此多姿多彩的世界，基因密码的信息量之庞大可见一斑。

那么基因检测又是怎么回事儿呢？人类全基因组测序已经完成，也就是说正常人每个染色体里每个DNA分子上每个基因的每个核苷酸分子排列应该是什么样的，都已经有了答案（当然，一些不影响生理功能的正常变异是允许的，比如我可以卷舌头，而有些人不能）。一些疾病的发生就是因为正常基因的某些片段出现变异，比如我们常听说的血友病A，是因为X染色体长臂上的VIII因子基因突变（VIII因子是凝血途径的重要环节，这导致患者体内因缺乏正常VIII因子而容易出血不止），通过检测特定基因的序列，找到突变片段，就可以确诊或者筛查这些疾病。还有些疾病，虽然患者体内带有致病基因，但并不马上表现出来，而要到了一定年龄，或是在一定环境危险因素作用下才发病，前者比如亨廷顿病（Huntington Disease）因为三核苷酸重复序列异常增多，后者比如乳腺癌的BRCA基因。这时基因检测就能够发现潜藏在你体内的这些危险信号，实现未卜先知。另外，刚才提到人的基因成对分布，有些基因单独存在时不会致病，但如果孩子同时从父亲和母亲那里遗传下来一个致病基因，凑成一对等位基因后，这个孩子就会发病，比如白化病，而孩子的正常父母就属于致病基因的携带者（carrier），通过基因检测能够发现携带者，从而为他们生儿育女提供遗传参考，预测他们宝宝的患病几率，并且通过产前羊水的基因检测，及早发现肚子里小生命可能存在的严重遗传缺陷，防止他们降临这个世界来承受苦难。

由此可见，基因检测对人类深入了解自身、预测疾病和健康状况、保证出生人口质量从而维护家庭幸福起着重要作用。题目中提到的“直接面向消费者的全基因组检测”（Direct-to-Consumer Genomewide Profiling）则是将本用于医疗诊断和决策的基因检测商业化，普通消费者可以不通过医疗专业人员，只需向专门的公司缴纳一定费用（目前价位在400到2000美元之间），就可以进行全基因组检测，了解自己罹患各类基因相关疾病的风险。这样做的好处在于使普通人能够方便、自主地了解自身基因状况，早期发现疾病风险早期求治，有利于主动医疗的发展。

但是，这样便捷获取生命密码的方式也引来了巨大争议，它相当于将一个人一生可能经历的疾病痛苦赤裸裸展现在眼前，其阳性结果对被检测者的心理状况是否会产生消极影响？是否有利于生活方式的改进和疾病的诊治？而基因信息可谓个体最私密的隐私，一旦公开是否会对个人的生活、求职、社交造成不利？这些都是备受关注的问题。本期NEJM的原始论文《面向消费者的全基因组检测用于评估疾病风险的影响》（Effect of Direct-to-Consumer Genomewide Profiling to Assess Disease Risk）则通过大规模的人群调查、随访为这些疑问提供初步解答。

调查对象为购买了全基因组风险检测服务的消费者，通过多重量表评估并比较他们在获得全基因组检测结果后及随访期内心理状况和生活习惯的变化。该调查主要关注全基因组检测结果中的两个参数——估计终身风险（estimated lifetime risk，即一生中发生某一健康状况估计的风险率）、颜色编码风险（橙色代表被试某一健康状况的估计终身风险大于25%或高于平均值20%以上）的影响。心理评估主要依据“焦虑状态评分”（<=39为低焦虑状态），生活习惯评估的参量主要为饮食脂肪的摄入量（>=23为高脂肪摄入），日常锻炼的频率、持续时间和强度等（>=7.5符合最低体育运动要求），通过量表评分的方式获得客观数据。3个月后随访除了对以上参量的评估，还包括检测结果相关的抑郁状态评估，以及消费者求助于进一步健康检测与筛查手段的行为评估。

结果发现，3639名调查对象（其中2037人完成了随访）基础焦虑评分均值为35.2，随访焦虑评分为34.6，基础饮食脂肪摄入量评分均值为16.0，随访为15.2，基础日常锻炼评分均值为28.6，随访为28.6，以上三项评分P值均>0.05，说明全基因组检测结果对调查对象总体的心理焦虑状况和饮食、锻炼习惯没有产生显著影响。调查还发现，在看过全基因检测结果后，有一半左右的对象表示希望基于此结果，进一步接受相关疾病的筛查和检查，他们希望今后更积极参与的检查数从零往上有了明显增加。检测相关的抑郁状态（test-related distress）和所有评估状态的估计终身风险正相关（P<0.001），但是90.3%完成随访的对象抑郁评分不提示有检测相关的抑郁状态。筛查手段的使用率也没有因为全基因组检测而显著提高，这些筛查手段也并不适用于未出现症状的患者。

该调查的结论是，从特定人群来看，全基因组检测在短期内并没有给被试者带来心理健康、饮食和运动习惯、筛查手段使用率方面的显著影响。但基于本次调查的局限性，这些潜在影响对大范围人群的作用仍未可知，需要进一步研究。

基因密码是一个极其复杂的系统，远没有我上文写得那样轻松。由于正常人体内也存在许多变异，这些变异是否有意义，很多时候基因检测并不能告诉我们一个确定的结果。基因检测结果并不是一纸判决书，疾病的发展过程还受我们生活习惯、行为方式的影响，解读这些结果的最好方式是找专业医学人员，他们可以从科学的角度告诉你如何看待和处理各类风险，过分担心和过度检查都是不必要的。

所以说，命运掌握在哪里？在基因里，也在我们自己手中。
 

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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