非小细胞肺癌外科治疗现状和进展
首都医科大学宣武医院胸外科 首都医科大学肿瘤学系 首都医科大学肺癌诊疗中心
支修益 陈东红 100053
肺癌是当今世界对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一，随着我国随着人口老龄化进程加剧、城镇工业化现代化速度的加快和人群吸烟率的增加，肺癌的发病率在我国城镇中正迅猛增长，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。1933年Graham为一例肺癌患者成功实施全肺切除，开始了外科治疗肺癌的时代[1]。随着外科技术和麻醉技术的迅速发展，肺癌外科治疗技术已日臻成熟；对肺癌认识的不断提高，使治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。准确的临床分期、辅助和新辅助化、放疗以及靶向治疗改善了肺癌外科治疗的结果。
一、肺癌手术前临床分期
科学准确的临床分期是决定治疗方案的重要前提。常用的无创分期技术包括胸部螺旋CT、PET/CT、头颅MRI、上腹部CT或超声以及全身骨显像ECT等。对于已确诊肺癌的患者，应常规行胸部及上腹部（包括肝脏和双侧肾上腺）增强CT扫描、头颅MRI及全身骨显像检查，以除外肺外远处转移。对于没有远处转移的肺癌，明确有无纵隔淋巴结转移是决定外科治疗的关键因素，肺癌纵隔淋巴结分期的方法分无创和微创，各有不同的临床优势。总结35个资料完整的临床研究，共5,111例NSCLC，发现纵隔淋巴结转移率为28％（18～56％），胸部CT判断纵隔淋巴结转移的总体敏感性和特异性分别为51%和86% [2]。两个大规模的荟萃分析显示：CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性分别为61％、79％和64％、74％[3]。虽然胸部CT判断纵隔淋巴结转移的准确性并不高，但仍是纵隔淋巴结无创解剖最好的研究方法。PET对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的病例，其敏感性和特异性分别为100％和78％。1994～2006年44个资料完整的临床研究[4]共2,865例NSCLC，纵隔淋巴结转移率为29％，PET判断NSCLC纵隔N分期的敏感性和特异性分别为74%和85%，20％正常大小的转移淋巴结PET扫描为假阴性。PET的缺点是空间分辨率不高，PET-CT的出现部分解决了这个技术难题。在肺癌N分期方面，PET-CT的敏感性和特异性亦明显优于CT，分别为85％和84％ vs 70％和69％[5]。作为微创手段的电视纵隔镜经颈部纵隔镜仍是肺癌N分期的金标准，可以对1、2L、2R、4L、4R以及隆突前7组淋巴结进行活检。但不能达到3A、3P、5、6、隆突后7、8、9组淋巴结。对5、6组淋巴结活检需实施前纵隔切开术（Chamberlain术），扩大的经颈部纵隔镜可取代前纵隔切开术对5、6组淋巴结进行活检。电视纵隔镜技术的应用扩大了传统纵隔镜的探查范围，能完成系统性纵隔淋巴结清除[6]。纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为80％和10％，特异性和假阳性率为100％和0％。而视频辅助纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为90％和7％。
经支气管镜针吸活检（transbronchial needle aspiration TBNA）主要用于评价隆突下淋巴结，80～90％的病例都能获得足够的标本[8]。Hermens综合17项临床研究结果，发现TBNA的敏感性和假阴性率分别为78%和28％；特异性和假阳性率分别为100％和7％[9]。食管镜超声引导针吸活检（esophageal endoscopic ultrasound needle aspiration EUS-NA）适合于第9、8、7和5组淋巴结活检，即便是直径小于1厘米的淋巴结也能准确穿刺[10],但难于对2R、2L、4R、4L进行可靠的活检。Detterbeck总结了16篇EUS-NA行NSCLC纵隔淋巴结分期的报道，其总体敏感性和假阴性率分别为84％和19％；特异性和假阳性率为99.5％和0.4％[11]。对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的患者，EUS-NA敏感性和假阴性率分别为87％和22％；特异性和假阳性率为98％和2％。对于CT扫描纵隔淋巴结正常大小的患者，EUS-NA敏感性和假阴性率分别为66％和14％；特异性和假阳性率为100％和0％[10]。气管镜超声引导针吸活检（endobronchial ultrasound needle aspiration EBUS-TBNA）[8]可以安全地穿刺1R、1L、2R、2L、4R、4L、7、以及10R和10L，其判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为90％和24％。一项对100例临床诊断为Ⅰ期的NSCLC，应用EBUS-TBNA进行2R, 2L, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R和11L组淋巴结活检，发现9例患者有淋巴结转移，随后所有患者均进行了手术切除，证实EBUS-TBNA诊断临床Ⅰ期肺癌淋巴结转移的准确性、特异性和阴性预测值分别为89％、100％和98.9％[10]。提示EBUS-TBNA可用于评价正常大小的纵隔淋巴结。实时EBUS-TBNA对同一淋巴结进行3次活检，可使诊断的准确性、敏感性以及阴性预测值分别提高至98.4％、95.3％和97.6％[9]。
二、外科手术治疗
为了比较肺叶切除与局限性肺切除的治疗效果，北美肺癌研究组于1982年设计、实施了一个前瞻性多中心临床研究，1995年报告了最终结果：发现与肺叶切除术相比，局限性肺切除并不能减少围手术期并发症和死亡的发生，亦不能保留更多的手术后肺功能；但手术后局部复发率较对照组增加3倍，局部复发和远处转移合计增加75％，肺癌特异性死亡率增加50％。因此认为肺叶切除术仍是肺癌的标准手术方式。一个多中心回顾性调查统计了291例ⅠA期NSCLC手术治疗的生存资料[12]：其中肺叶切除167例，局限性（肺段或楔形）切除124例。在局限性切除病例中，48％（60例）给予了内照射。结果发现内照射使肺癌局限性切除后局部复发率从17％降至3.3％。对于直径小于2厘米的肺癌，肺叶切除和局限性切除生存率无显著差别。而直径2～3厘米的肺癌肺叶切除术后中位生存期（77月）明显好于局限性切除（44.7月）。
Birdas回顾性总结了167例ⅠB期NSCLC预后资料[13]，其中126例行肺叶切除，41例行局限性切除的病例同时行内放射治疗。结果发现局部复发率（4.8％ vs 3.4％）、4年无病生存率（43.0％ vs 42.8％）和总生存率（51.8％ vs 54.1％）均无显著差异。美国外科医师学会肿瘤组正在进行一项Ⅲ期临床研究?—ACOSOG Z4032，以确定125I内照射能否增加Ⅰ期NSCLC局限性切除术后的局部控制率。
肺癌区域淋巴结转移具有重要的分期及预后意义。清除区域淋巴结是肺癌手术不可或缺的步骤。几项仅有的关于不同纵隔淋巴结切除方式的前瞻性研究未能得出相同结论。德国学者Izbicki发现，根治性系统性纵隔淋巴结清除（radical systematic mediastinal lymphadenectomy LA）组手术时间较和纵隔淋巴结采样（mediastinal lymph node sampling LS）组显著延长；LA和LS均能提供准确N分期，但LA较LS能发现更多的多组纵隔淋巴结转移，提供详细的N2分期信息，多组纵隔淋巴结转移与单组转移相比，总生存期及无远处转移生存期均明显缩短。LA组与LS组相比，似可降低局部复发率但无统计学差异，而远处转移率、总体生存率均无明显差异[14]。进一步的亚层分析显示，对于pN1和pN2仅有一组淋巴结转移者，LA可显著提高无复发生存率（p=0.037），似可提高总体生存率（p=0.058）。但对于pN0患者，LA未显示出任何生存优势。提示较局限的pN2转移患者可能从LA中获益。美国东部肿瘤协作组在进行ECOG 3590研究过程中，将373例II期和IIIA期NSCLC患者进行随机分组。其中187例行淋巴结系统采样（systematic sampling SS），186例行完全纵隔淋巴结切除（complete mediastinal lymph node dissection CMLND）。同样发现两组确诊N1和N2的效率相似，但两组诊断多站淋巴结转移的差异明显（12％ vs 30％，p=0.001）。CMLND组中位生存期显著长于SS组（57.5月 vs 29.2月，p=0.004）。进一步分析发现CMLND的生存优势主要体现在右侧肺癌（66.4月 vs 24.5月，p<0.001）[15]。来自于我国较大组的系统性淋巴结切除的前瞻性随机对照研究获得了与西方学者相异的临床结果，共入组532例患者，系统性淋巴结切除（systematic nodal dissection SND）组268例，纵隔淋巴结采样（mediastinal lymph nodal sampling MLS）组264例。5年生存率分别为：I期82.16% vs 57.4%；II期50.42% vs 34.05%；III A期26.98% vs 6.18%。多变量分析显示淋巴结清扫方式、PTNM分期、肿瘤大小以及转移淋巴结个数是影响术后长期生存的主要因素。MLS组术后病理分期I期比例较大，III A期比例较小，而在SND组恰恰相反，作者认为MLS分期准确性差，导致分期漂移，影响对生存率进行统计分析[16]。
NSCLC手术中淋巴结清除范围尚未达成广泛一致。不同医学中心的临床实践中淋巴结清除范围差别极大，从仅仅进行目测到实施系统性淋巴结清除。各自对手术方式的描述也不尽统一，这可能是导致临床结果不尽相同的部分原因。为了使肺癌手术进一步规范，欧洲胸外科医师协会制定了肺癌淋巴结清除方式的定义、手术操作规范及切除淋巴结病理检查标准指南。将淋巴结清除方式分为5类[17]：
(1)、选择性淋巴结活检（Selected lymph node biopsy）：仅仅切取几个可疑淋巴结进行病理检查以确定N分期，用于肿瘤不能被切除的开胸探查手术。
(2)、采样（Sampling）和系统采样（Systematic sampling）：采样指基于手术前影像学或手术中发现，切取几个有代表性的淋巴结；系统采样指根据原发肿瘤特点切除预先选定的几战区域淋巴结。
(3)、系统性淋巴结切除（Systematic nodal dissection）：系统清除明确解剖标志内包含淋巴结在内的所有纵隔组织。
(4)、肺叶特异性系统淋巴结清除（Lobe-specific systematic node dissection）：根据原发肿瘤所在肺叶的不同，清除特定区域内包含淋巴结在内的纵隔组织。
(5)、扩大淋巴结切除（Extended lymph node dissection）：通过胸骨正中切口及颈部切口清除双侧纵隔及颈部淋巴结。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer IASLC）分期委员会制定的肺癌完全切除（R0）标准包括系统性淋巴结切除或肺叶特异性系统淋巴结切除。最少切除6枚淋巴结，3枚肺门、叶间或叶内淋巴结，3枚纵隔淋巴结，其中必须包含一枚隆突下淋巴结[18]。大组的资料显示对于NSCLC，手术中清除淋巴结的数量是肺癌预后预测因素，多于4枚者生存率明显好于少于4枚者。建议清除淋巴结的数量为11~16枚[19]。Cochrane系统综述数据库荟萃分析了11个前瞻性随机对照临床研究共1910例NSCLC患者，结果显示对于Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，肺切除合并完全性纵隔淋巴结清除术后生存期长于肺切除合并系统性淋巴结取样[20]。正在进行的美国外科医师学会肿瘤组ACOSOG Z0030研究是为了比较系统性淋巴结清除与淋巴结取样是否能影响NSCLC患者术后生存期。初步的结果显示，两种淋巴结切除方式的术中出血量、死亡率和住院时间等无显著差距，系统性淋巴结清除手术时间长于淋巴结取样，术后引流量也较淋巴结取样多。两者对手术后长期生存的影响将于两年后公布。
视频辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery VATS）诞生以来，微创外科技术在肺癌外科治疗中的应用日趋广泛，使肺癌外科技术发生了巨大的改变。肺癌微创外科技术主要有2种手术方式，即VATS包括机器人辅助胸腔镜手术（robot-assisted thoracoscopic surgery RATS）和保护胸壁肌肉的小切口开胸手术（muscle-sparing mini-thoracotomy MSMT）。Kirby TJ在20世纪90年代初期最早报告VATS肺叶切除术[21]，之后此技术在全世界范围内逐渐普及，但直到今天仍有部分胸外科医师不能接受胸腔镜肺叶切除术治疗肺癌，无论西方和中国均是如此。主要的担心有两个方面：是否符合肿瘤外科原则以及是否有足够的安全性。2002年日本学者报告了VATS行肺癌区域淋巴结清除的前瞻性临床研究[22]。VATS手术经一个7~8厘米皮肤切口和2个胸腔镜切口进行。切除肺叶，清除肺门和纵隔淋巴结。之后，立即由另一位胸外科医师经标准开胸切口行系统性淋巴结清扫。结果发现对于右侧肺癌，VATS切除和遗漏淋巴结的数量分别为40.3和1.2，分别重10.0和0.2克；对于左侧肺癌，VATS切除和遗漏淋巴结数量分别为37.1和1.2，分别重8.3和0.2克。作者认为VATS行肺癌区域淋巴结安全可行，遗漏淋巴结2~3%，对于1期肺癌可以接受。
2006年McKenna RJ报告了1,100例VATS 肺叶切除术临床结果[23]，84.7%的患者无手术后并发症发生，中转开胸的比例为2.5%，4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3天，切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。遗憾的是McKenna RJ未报告手术后局部复发率。
不同的医学中心VATS 肺叶切除术技术操作有很大不同，切口数量2～5个，切口长度4～10厘米，以及是否撑开肋骨，导致了难以对此技术进行客观评价。The Cancer and Leukemia Group B 39802是一个前瞻性多中心临床研究，评价了VATS 肺叶切除术的技术可行性和安全性。将VATS 肺叶切除术标准化为一个4～8厘米的切口、两个0.5厘米的操作孔、不撑开肋骨、实施解剖性肺叶切除和淋巴结采样。共入组128例≤3厘米周围型肺结节患者，111例为ⅠA期肺癌，其中96例（86.5%）成功实施了VATS肺叶切除术。中位手术时间为130分钟，中位胸腔引流时间为3天，发生出血1例，死亡3例，均与VATS无关。CALGB 39802是第一个关于标准胸腔镜肺叶切除术的前瞻性多中心临床研究，证实了对ⅠA期肺癌行VATS 肺叶切除术是安全可行的。期待其后续报道能回答VATS 肺叶切除术是否符合肿瘤外科原则的问题。
随着技术的成熟，胸外科医师开始尝试将VATS技术应用于更加复杂的肺癌手术，已有多家胸外科中心报道了胸腔镜下支气管袖式肺叶切除以及肺段切除。目前，我国多家胸外科中心已开展VATS肺癌切除术，在2008年第八次全国胸心血管外科学术会议上，华西医院刘伦旭介绍了更具有操作性、更加规范的“单向式胸腔镜肺叶切除术”，标志着我国VATS肺癌切除术的成熟。
机器人辅助胸腔镜手术近年来被引入外科手术中。因胸腔的解剖特点非常适合置入器械进行手术操作，故机器人在胸外科领域的应用领先于其他外科专业。机器人品牌主要有宙斯（ZeusTM）和达芬奇（Da VinciTM）两种。ZeusTM为声控机器人，Da VinciTM为较成熟的机器人，其机械手“腕关节”具有6方向自由度（多于人腕），指尖关节能模仿人手指动作。2006年美国纽约纪念医院报告了34例RATS肺叶切除的临床资料[24]，无手术死亡，4（12%）例中转开胸，平均清除4组淋巴结，所有患者均达到R0切除，中位手术时间218分钟，中位胸腔引流时间3天，中位住院时间4.5天。华盛顿大学医学中心自2004年4月至2007年9月完成早期肺癌RATS肺叶切除术加完全性纵隔淋巴结清扫61例[25]。围手术期死亡3例（2例低肺功能，FEV1＜0.8L，术后分别死于呼吸衰竭和肝功能衰竭；1例心跳骤停），22%的患者发生术后并发症，包括心律失常、肺不张、肺漏气和胸腔积液；中位住院时间为4天。需强调的是术后病理分期上调10例（16.4%），术后中位随访时间28个月，所有患者均存活，发生远处转移4例，无1例发生局部复发。似乎显示出较单纯VATS肺叶切除术能更彻底地切除肺癌及转移淋巴结。保护胸壁肌肉的小切口开胸手术时沿前锯肌肌纤维方向分开，保留背阔肌的完整性，不切断肌肉和胸背、胸长神经神经，开胸和关胸时间明显缩短。病人术后疼痛轻微，上肢及肩关节活动无明显受限。早期活动及有效的咳嗽明显降低了围手术期并发症发生率和死亡率，住院时间亦显著缩短[26]。随着器械外科技术的进步和手术操作技巧的提高，MSMT可施行与传统开胸手术相同的解剖性肺切除和系统淋巴结清扫，能对绝大多数具备手术适应症的肺癌实施根治性切除，获得与传统后外侧切口肺癌切除术相同的治疗结果。
三、辅助治疗
手术后辅助化疗
尽管进行了完全切除，早期NSCLC手术后仍会复发和远处转移，其中以远处转移为多见。已有多项研究评价了早期NSCLC术后辅助化疗的作用。1995年，NSCLC协作组发表了一篇包括52个应用化疗随机对照研究的Meta分析[27]，在其中14个包含4,357例患者的辅助治疗研究中，有8个研究使用以顺铂为主的化疗方案。结果显示，和不用化疗者相比，使用了包含顺铂方案的辅助化疗的患者，其死亡风险降低了13%，而5年生存率提高了5%（P=0.08）。之后出现的第三代肺癌化疗药物更加巩固了NSCLC手术后辅助化疗的地位。关于ⅠA期NSCLC完全切除后辅助化疗的资料较少。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析347例ⅠA期NSCLC资料，结果显示术后辅助化疗没有益处。近期多个临床试验未能证实ⅠB期NSCLC完全切除后辅助化疗能带来有统计学意义的生存率改善。一单中心的随机对照研究显示术后辅助化疗能显著提高ⅠB期NSCLC完全切除后长期生存，但结果与多项临床研究相左。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析1,371例ⅠB期NSCLC资料，结果显示与单纯手术相比，手术后以顺铂为基础的辅助化疗能减少死亡风险8％，但差异无统计学意义。CALGB 9633研究结果显示，原发肿瘤直径大于4厘米的NSCLC能从手术后以紫杉醇和卡铂为方案的辅助化疗中受益。日本的资料显示，Ⅰ期肺腺癌完全切除后口服UFT 2年，与单纯手术相比，5年生存率分别为88％ vs 85％（p=0.047）。亚组分析显示，最大的受益人群为ⅠB期肺腺癌患者。对2,003例ⅠB期NSCLC患者生存资料进行荟萃分析显示，手术后口服UFT能显著提高总体生存率。但此结果未能在除日本以外的其他国家得以重复。有较强的证据显示，II 期NSCLC完全切除术后以铂类为基础的辅助化疗能带来生存上的益处。IALT、JBR.10和ANITA等研究均证实了此点。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析1,616例II期NSCLC资料，结果显示手术后辅助化疗可以减少死亡风险27％。
手术前新辅助化疗
早期的两个小样本前瞻性随机对照研究显示ⅢA期NSCLC手术前新辅助化疗和显著提高手术后远期生存率，但之后进行的大规模临床研究得出了相互矛盾的结果。法国Depierre等报道了迄今为止最大宗的一项多中心随机研究，也是第一个有早期NSCLC入组的Ⅲ期随机对照研究[28]。总共有373例期Ⅰ(T1N0除外)Ⅱ期及可手术的ⅢA期患者入组，其中355例患者进行最终分析，有167例患者(47%)为ⅢA期。患者被随机分为单纯手术组和术前化疗组，化疗方案为两个疗程的MIP方案，化疗有反应者术后再给予2个疗程，如果病理结果为T3或N2或不完全切除者同时给与术后放射治疗。结果显示，新辅助化疗组的完全病理缓解率为11%，部分缓解率53%。中位生存期37个月对26个月(P=0.15)，3年生存率52%对41%(P<0.05)，术前化疗组无瘤生存期显著地长于单纯手术组(P=0.033)，而远处转移率则低于单纯手术组(P=0.01)。虽然在中位生存率、3及4年生存率没有显著性差异，但亚组分析提示对没有纵隔淋巴结转移的N0~1患者，术前化疗的优势更明显。因此作者认为在未来NSCLC的新治疗策略的研究中需要将Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期NSCLC分开进行。
2008年ASCO会上 G. Scagliotti报道了CHEST术前新辅助化疗研究的中期结果[29]。该研究共入组270例Ⅰb~ⅢA期NSCLC患者，术前化疗组129例，化疗方案为吉西他滨和顺铂，每3周为一周期，共接受3周期化疗。单纯手术组141例，全组按Ⅰb/Ⅱa和Ⅱb/Ⅲa分层，结果显示3年PFS术前化疗组为53%，单纯手术组为48%（p=0.109），3年总生存率分别为67%和60%（p=0.053）。两组间3年PFS和总生存率均无统计学差异。但亚组分析发现Ⅱb和Ⅲa期术前化疗组和单纯手术组患者的中位PFS分别为4.0年和1.1年，中位生存期分别为5.7年和2.1年，差异均具有统计学意义。但由于该研究中途停止入组，其结果可能存在一定的偏移，因此新辅助化疗对Ⅱb和Ⅲa期患者的生存优势仍需大样本随机对照临床试验加以证实。
靶向治疗
近年来，几项大规模临床试验肯定了NSCLC小分子靶向药物的疗效，明确了靶向药物的受益人群。2008年ASCO年会上，西班牙的Pirker报道了FLEX研究――西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究[30]。1125例初治的ⅢB、Ⅳ期表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的NSCLC患者随机分为单纯化疗组和西妥昔单抗联合化疗组，结果显示西妥昔单抗联合化疗组中位总生存期较单纯化疗组显著延长。2008年ESMO年会上，我国香港的Tony Mok报道了IPASS研究结果[31]，1217例非吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者随机分为EGFR-TKI吉非替尼治疗组和和化疗（紫杉醇+卡铂）组，结果显示，与化疗组相比较，EGFR-TKI吉非替尼能显著提高肺腺癌患者的无进展生存期，提高生活质量。
分子靶向药物在晚期非小细胞肺癌中取得的良好疗效促使胸外科医生思考：能否将分子靶向药物用于NSCLC手术后的辅助治疗，将延长晚期NSCLC生存期的疗效复制为更长的手术后生存期？现在，西方学者已着手进行靶向药物用于NSCLC术后辅助治疗的临床试验研究，结果非常值得期待。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
以下网友留言只代表网友个人观点，不代表网站观点
