肺移植国内外新进展
陈静瑜 南京医科大学附属无锡市人民医院 胸外科、肺移植科
自1983年多伦多肺移植中心首次取得肺移植成功以来，肺移植技术得到了长足的发展,肺移植在世界各地广泛开展。至2008年底全世界共完成单、双肺移植约23716例，且每年以2100例的速度增长，越来越多的终末期肺病患者在进行肺移植后获得了新生[1]。
一、肺移植国外新进展
当前制约心肺移植发展的主要障碍是供体短缺、受体死亡率高、术后早期肺移植物失功、慢性排斥长期生存率低等，这也成为目前国际上肺移植研究的重点。
1、肺移植的基因表达及基因治疗
肺移植早期移植物失功（PGD）与多种因素有关，包括移植前及移植后的多种肺损伤，如脑死亡相关的肺损伤、缺血/再灌注损伤及免疫介导的肺损伤等。Shaf Keshavjee认为基因转染是可以用来修复受损移植器官的一个可行的分子生物学方法。一系列实验研究显示，在缺血/再灌注损伤的动物模型中，利用基因芯片技术及RT-PCR技术检测RNA样本，发现有404个基因片段表达上调2倍，187个基因片段表达下调。与此相关的基因为（IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-10），粘附分子（ICAM-1，P-选择素），基质金属蛋白酶（MMP8、MMP9），化学趋化因子等的变化[2]。实时定量PCR检测简单易行，整个过程只需1小时就可以获得较为准确的数据，目前这种方法在加拿大多伦多总医院已应用于临床。该中心还进行在供肺缺血/再灌注损伤较重时，预先体外转入IL-10基因加以修复实验研究[3] [4]。通过一系列猪和小鼠的动物实验发现，供肺植入前转入腺病毒转染的IL-10基因可明显改善缺血/再灌注所造成的急性移植肺损伤的程度，甚至还有可能对慢性移植肺损伤（如闭塞性细支气管炎）有所帮助。同时为了减少腺病毒转染的一些不利影响，给予一定量的免疫抑制剂可以显著提高转染效率和体内表达持续时间，获得良好效果[5] [6]。另外的研究发现，器官获取过程中经支气管内转基因治疗较切取后保存过程中的转基因治疗效果更佳[7]。这也提示为尽可能减少缺血/再灌注损伤的影响，可常规给予经支气管内转基因治疗以减少原发性移植肺失功[8]。
2、体外膜氧合装置ECMO和Nova Lung?在肺移植中的应用
由于可利用供体的短缺，据加拿大安大略省的资料显示每年约有20-25%的待移植病人在等待中死亡，对于终末期肺病患者这一比例可能更高。因此如何更好地使这部分患者尽可能延长存活时间，从而获得移植的机会是一个十分关键的问题。近年来ECMO在肺移植中已得到了进一步的推广，术前他作为人工心肺的支持，维持患者心肺功能以赢得等待供体的时间；ECMO技术代替常规体外循环，能完全满足肺移植术中的体外转流需要，并发症更少，肺移植的手术成功率也更高[9]；同时ECMO能减少术后原发性移植肺失功的发生率，术后ICU的管理更加安全[10]。一但发生PGD，术后早期应用ECMO仍可以显著降低死亡率[11]。
2003年德国研制出一种简易的体外膜氧合装置——NovaLung?[12] [13]，已在欧洲开始应用。该技术操作简单，采用股动、静脉插管，体外接NovaLung?膜氧合装置，其特点是血流阻抗小，管道流量大，仅依靠心脏泵血，无需采用体外人工血泵。它只需将体内部分血液引出体外氧合，但氧合效率高，CO2清除完全，一般6小时以内即可明显改善高碳酸血症情况。配合采用保护性肺通气策略可以达到较满意效果，且基本上避免了ECMO技术的主要副作用。Fischer等首先报道了2003年3月－2004年8月7例呼吸机依赖的高危高碳酸血症患者采用NovaLung?技术，其中6例成功过渡到接受肺移植，另一例因细菌感染致多器官衰竭死亡。7例患者平均使用时间14.7±8天，最长28天，使用后PaCO2显著下降，PH恢复正常。相信该技术广泛应用于临床后可挽救更多的肺移植患者。
3、供体利用
由于供体的严重短缺，美国每年有4,000名患者在等待供肺，而仅有10-20％的供体为标准供体[14]。为最大化利用供体，目前在体外进行供体肺的评估的基础上，许多研究中心将扩大供体（Extended Donor）及边缘供体（Marginal Donor）作为供体来源的重要补充[15]，尤其是目前在应用无心跳肺供体上有越来越多的病例，使无心跳肺供体的应用成为可能。在Loyola大学有18例DCD肺移植受体，所有等待的受体病情均较严重而不能等到标准供肺，平均热缺血时间：36min（19～93min）（供体病人从终止抢救到捐献冷灌注获取），平均冷缺血时间：349min（221～480min）。结果：94%的患者康复出院（16/18），1年生存率为87%（14/16），最长存活3,410天（9年4月）。达到了与有心跳肺供体肺移植的同样疗效[16]。
4、自身免疫在慢性排斥（BOS）中的应用
BOS限制了肺移植患者的长期生存。D Wilkes汇报了V型胶原在肺移植排斥病理机制中的作用[17]。急性排斥（AR）曾被认为是BOS的主要风险因素，但在最近研究发现骨髓移植后也可以发生BOS。有人认为BOS是肺局部损伤、组织修复的一个过程，研究发现有BOS高风险患者的肺组织中IL-6、IL-8、单核细胞水平较高，由此认为BOS为移植物缺血/再灌注损伤或免疫反应释放炎性因子促进肺修复的一个过程。这样又可以反向假设在缺血/再灌注损伤后，机体释放了自身抗原而导致BOS。目前的人和啮齿类动物实验研究发现，肺移植后V型胶原刺激了IL-17依赖的细胞免疫反应。V型胶原反应是CD4+T细胞和单核细胞介导的，并依赖 IL-17、 IL-1β和TNF-α 。多元分析发现移植前V型胶原延迟性超敏反应（DTH）和缺血时间与PGD相关。正常的V型胶原存在于血管与支气管的基底膜下，而在动物实验BOS模型中发现血管及细支气管周围有V型胶原的沉积。D. Wilkes设计了三组大鼠模型，一组为同种异体移植，第二组为同基因移植，第三组为术前给予V型胶原免疫耐受的同种异体移植。移植后2周发现第二组移植肺表面为暗褐色，与自体肺相比有萎缩。病理显示第一组没有AR，第二组为A4级AR，第三组为A2级AR。移植后10周发现第二组移植肺完全萎缩，病理显示为BOS。而第三组没有BOS，仅为A2级的AR。由此认为V型胶原既是自身抗原又可以作为免疫耐受原，术前给予一定剂量的V型胶原可以减少BOS的发生。相信不久的将来V型胶原可以应用于临床，从而延长肺移植患者的生存。
二、肺移植在中国
我国1979年辛育龄等尝试了肺移植治疗肺结核[18]，1994年1月至1998年1月间我国共做了近20例肺移植，只有北京安贞医院陈玉平报导的2例病人长期长期生存[19]，余下病人均在术后短期内死亡，以后临床肺移植工作在我国停滞了近五年。2002年9月28日无锡市人民医院成功完成了国内首例肺移植治疗肺气肿，近年来每年在江苏无锡相继召开了四届全国肺移植会议，会议对我国的肺移植工作的发展起到很大的推进作用，目前我国又一次掀起了开展肺移植的高潮，目前全国开展肺移植总数达150多例，有1个中心每年能完成10例以上的肺移植[20]。
1、手术技术在我国还未完全成熟
目前国内除了活体肺叶移植没有成功开展外，其他肺移植术式：单肺、双肺、肺叶移植手术均已成功开展。在我国一般开展肺移植的单位均以开展单肺移植起步，然后逐渐开展双肺移植，因此单肺移植已在大部分移植中心开展，而双肺移植移植目前仅有无锡胸科医院、上海胸科医院、北京安贞医院有成功的病例报告，近年来随着微创技术的发展，无锡人民医院率先在国内开展了不横断胸骨双侧前胸小切口非体外循环下序贯式双肺移植[21]。
在双肺移植中是否应用体外循环上国内不同的移植中心有所不同，上海胸科医院报告的的病例均为体外循环下序贯式双肺移植。而无锡人民医院为大部分肺气肿病人进行非体外循环下序贯式双肺移植[22]，是否要转体外循环进行肺移植主要决定于供、受体的情况，术中单肺通气后血液动力学的管理，因此外科医师与麻醉师的台上、台下的严密配合和娴熟的手术技巧是减少或避免体外循环的的关键。
近年来我国的另一个新进展是艾森门格综合征的治疗，以前此类病例在我国均是进行心肺联合移植。而目前为了尽可能的利用供体，此类病人国外均进行肺移植同期心脏畸形修补，达到与心肺联合移植同样的疗效。近年来我国也进行此类手术的尝试，滨州医学院附属医院为1例先天性心脏病室间隔缺损合并艾森曼格综合征病人成功进行了同种异体单肺移植同期心内缺损修补术[23]，病人术后已生存4年，肺移植减轻右室后负荷后可以促进心室功能的恢复，单肺移植术后肺灌注扫描，发现移植肺接受超过80%的血流灌注。但目前我国还没有完成双肺移植同期心脏畸形修补治疗艾森门格综合征的病例。
另外ECMO在肺移植中已得到了进一步的推广，国内无锡市人民医院率先在国内将ECMO技术应用于肺移植病人术前、术中、术后[24]。他们的结果显示ECMO术前受体心肺支持，维持患者心肺功能以赢得等待供体的时间；ECMO技术代替常规体外循环，能完全满足肺移植术中的体外转流需要，并发症更少，肺移植的手术成功率也更高；同时ECMO能减少术后原发性移植肺失功的发生率，术后ICU的管理更加安全。一但发生PGD，术后早期应用ECMO仍可以显著降低死亡率。
2、受体的选择还有许多困难
在我国肺移植受体与国外一样也以肺气肿和肺纤维化为主，当前由于肺移植在我国处于起步阶段，另外由于文化、理念及经济的差别我国的患者不到万不得已不选择肺移植，与国外肺移植受体相比，我国目前接受肺移植的病人年龄大、基础条件差，高危因素多，很多患者到呼吸机依赖方要求肺移植，无锡人民医院对9例长期呼吸机依赖病人成功进行肺移植[25]，对于这样的高危患者基础条件较差，可谨慎选择受体及手术时机，通过积极的术前、术后处理使病人康复。
3、长期生存率已接近国际水平
根据国际心肺移植协会2006年的统计肺移植术后3个月的存活率为87%，术后30天内的主要死因中手术技术原因占8.4%，原发性移植肺失功28.4%、而急性排斥及感染分别占5.1%及21.2%。术后１、3、5年生存率分别为78%、61%、49%。在我国肺移植往往手术成功，病人也无法度过围术期，对以往失败的教训讨论主要在感染与排斥的鉴别上，同时忽视了对原发性移植肺失功的治疗。肺移植病人术后存活需要依赖一个多学科包括外科医师、呼吸内科医师、麻醉科医师、ICU监护医师、物理治疗师和护理等组成的团队，围手术期的管理需要多学科的配合，无锡人民医院近五年来开展的70例单、双肺移植，一年生存率达到73%[26]。
2006年5月起我国实施的《人体器官移植条例》、《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》，全国有87家医院作为第一批通过卫生部人体器官移植技术临床应用委员会审核的单位。而有资质开展肺移植的医院仅有20多家，我国器官移植有了准入制，相信我国的肺移植必将与其他器官移植一样，随着我国的经济发展、医疗条件及人们思想观念的进步在新世纪迎来一个快速发展阶段。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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