非小细胞肺癌综合治疗新进展
上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆舜
肺癌为高发肿瘤，其中75%为非小细胞肺癌（NSCLC）。手术治疗是NSCLC的最佳治疗方法，早期手术切除的NSCLC五年生存率ⅠA期为67%，ⅠB期57%，ⅡA期55%，ⅡB期39%，ⅢA期23%。但NSCLC被发现时，仅20%-30%的病例有手术指征，约65%-70%的病例为不适宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。即使能够手术，手术后约有70%的患者发生复发和转移。因此要获得肺癌治疗的良好效果，国内外学者历年来提倡以手术为主的多学科综合治疗。在今年5月召开的第39届ASCO年会上，ASCO主席强调“几乎所有癌肿均需多学科治疗”，提出肿瘤内科、胸外科、放疗科、病理科、呼吸内科医师需要联合共同为病员诊断治疗才能有较好结果，这是病员的权利。近年来，随着化疗和分子靶点治疗药物的开发应用以及多学科治疗模式的发展，肺癌的疗效有了提高，总的五年生存率提高至15%，与60年代的8%比较已小有进步。现就近年NSCLC多学科综合治疗内容作一简报，供同道们参考。
一、 早期非小细胞肺癌术后辅助化疗
在早期可切除的非小细胞肺癌的综合治疗上，很多学者尝试通过术后辅助化疗来提高可切除的NSCLC患者的生存率，但有关术后化疗的结果各家报道不一致。国际中报道的术后辅助化疗往往病例数不足，用药方法、化疗方案、周期数等也不尽相同，且不少研究同时包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，它们的结果难以说明对早期肺癌术后辅助化疗的作用。1995年英国医学杂志（BMJ）报告了52个随机对照研究（9387例）荟萃分析的结果[1]，用烷化剂辅助化疗无益，反而降低5%的5年生存率，增加15%的死亡危险（P=0.005）；含顺铂辅助化疗的资料中大都倾向于化疗组有益，可增加5%的5年生存率，降低13%的死亡危险，但结果没有统计学意义（P=0.08），认为根治性NSCLC术后无须辅助化疗。
上述循证医学的结论是基于1965年-1988年肺癌第1、2代化疗方案（CAP、MAP、MOP、CAO等）所得出的。近年来广泛应用的第三代化疗方案（健择、泰素、泰素帝、诺维本与铂类DDP/CBP联合方案）能否提高早期NSCLC术后生存率为各国学者所关注，是临床研究热点之一。2003年ASCO年会法国Le Chevalier等报告了IALT（international adjuvant Lung Cancer trial）协作组的研究结果[2]。该研究纳入33个国家148个肿瘤中心的Ⅰ-Ⅲ期行根治性手术切除的NSCLC患者1867例，研究历时5年多。将患者随机分为两组，一组在根治性手术后接受4个疗程含铂方案（顺铂+依托泊甙或顺铂+长春瑞滨或顺铂+长春碱或顺铂+长春地辛）化疗，病例数为932例；另一组作为对照组只接受单纯手术治疗，病例数为935例。两组患者平均年龄均为59岁，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的百分比术后化疗组为36%、25%、39%；单纯手术组为37%、24%、39%。随访结果显示，术后化疗组5年生存率、5年无疾病进展生存率、中位生存期、中位疾病无进展时间分别为44.5%、39.4%、50.8月、40.2月，单纯手术组分别为40.4%、34.3%、44.4月、30.5月； 术后化疗组5年生存率和5年无疾病进展生存率显著优于单纯手术组（P<0.03和P<0.003）。化疗组毒性相关死亡率为0.8%。这是目前最大样本的关于术后化疗在NSCLC中作用的多中心随机对照研究，结果首次证实了Ⅰ-Ⅲ期根治性手术切除的NSCLC行术后化疗可给患者带来有统计学意义的生存优势，增加了4.1%的5年生存率。但本研究中因混有放疗病人，尤其以单纯手术组中百分比高而备受多国学者争议。对完全手术切除术患者而言，放射治疗是负性生存预后因素[3]，有必要扩大样本进行新的临床随机对照试验。日本Tsuboi等也报告了一项早期NSCLC术后辅助化疗研究结果[4]，979例接受根治性切除术后的Ⅰ期（T1N0M0，T2N0M0）NSCLC（腺癌）患者被随机分为两组，一组接受口服化疗药物UFT250 mg/m2/天治疗2年，另一组不做任何治疗。治疗组5年生存率显著优于对照组（分别为87.9%与85.4%，P=0.036）。亚组分析结果显示，生存获益的主要是T2N0M0的患者，其治疗和未治疗组5年生存率分别为84.9%和73.5%（P=0.005），而T1N0M0的患者两组之间5年生存率无显著性差异（P=0.867）。术后化疗组中Ⅲ度不良反应的发生率为2.9%。但本研究因化疗为非铂类药物而引起欧美学者的争议。基于上述两个大样本Ⅲ期临床研究的结果，根治性术后对早期NSCLC患者是否需常规进行辅助化疗有望达成共识。
二、局部晚期（ⅢA）非小细胞肺癌的术前放化诱导治疗
本届ASCO年会上美国Albain等首次报告了协同化放疗后手术治疗ⅢA期NSCLCⅢ期临床试验（RTOG9309）的研究结果[5]。392例ⅢA期NSCLC被随机分为A、B两组，A组201例患者接受两周期EP方案化疗（顺铂50mg/天第1和第8天，依托泊甙50mg/天第1至第5天）及放疗45Gy联合治疗后，行根治性手术切除；B组191例患者予同样的化放联合治疗后继续接受放疗。A组3年生存率、3年无疾病进展生存率、3年无疾病进展生存期分别为38%、29%和14月，B组分别为33%、19.6%、11.7月；治疗过程中死亡者以A组为多，分别为14例和3例。两组疗效比较显示化放疗诱导治疗后手术切除者3年生存率和无疾病进展生存率均高于单纯化、放疗者，且3年无疾病进展生存期显著延长（P=0.02），非PD者存活率高（P=0.003）。但与此同时，加手术治疗者的与治疗相关的死亡率也显著高于单纯化、放疗者（P=0.04），从而使化放疗加手术治疗患者的总生存率与单纯化、放疗者相同（中位生存期为22.1月:21.7月，P=0.51）。关于术前化放疗加手术治疗ⅢA期NSCLC的随机临床研究尚少，已有的试验结果与术前新辅助化疗相似，但化放疗联合的毒性反应比单纯术前辅助化疗更大，术后的并发症更多。今后仍应大力开展多中心合作的Ⅲ期临床试验以进一步评估术前诱导治疗（化疗或同步化放疗）对ⅢA期NSCLC术后生存率的价值，明确何种诱导方法为最佳以及是否需要包括预防性隆突放疗，从而规范ⅢA期NSCLC的综合治疗并改善长期生存。需要指出的是，对于ⅢA期NSCLC而言，化放疗仍是最常用的治疗方法，以手术为主的多学科综合治疗可以提高ⅢA期患者的生存率，但同时增加了与治疗相关的毒性反应，且对胸外科医师的手术技巧要求更高。因此临床上应结合每一患者的年龄、肺功能基础、体力状况评分及合并症，选择适合该患者的治疗方案，不要一味地追求强烈的多种治疗方法联合应用，避免过度治疗。
三、局部晚期（ⅢA）非小细胞肺癌的新辅助化疗（newadjuvant chemotherapy）
ⅢA期NSCLC因原发肿瘤侵犯了周围胸内器官、组织和纵隔内淋巴结转移，手术切除范围广泛且容易残留，术后早期即可出现复发转移，长期生存率较低。此期患者目前多主张在术前综合应用多种抗肿瘤疗法，以提高手术切除率，消灭局部和全身微转移灶，从而改善患者的预后。近年来多项随机临床研究结果提示术前新辅助化疗可明显提高术后五年生存率，欧美国家已将新辅助化疗作为ⅢA期NSCLC的标准治疗，但尚有待进一步积累病例获得更好的证据。上海市肺部肿瘤领先学科组报告了211例围术期化疗的随机研究[6]，未见术前化疗的优势，术前化疗组和单手术组的五年生存率为31.89%:36.68%，但“T”降期和“T”不变组的五年生存率明显高于“T”升期组，41.67%:40.51%:11.76%，MST分别为48.0月:37.2月:22.8月，P=0.03，病变缓解者生存率高于未缓解者，但无统计学意义。周清华等在温哥华第10届国际肺癌会议上报告了新辅助化疗后手术治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的临床随机对照试验结果[7]。724例Ⅲ期NSCLC被随机分为A、B两组，A组414例患者术前给予二周期新辅助化疗，在化疗结束后的四周内手术，其中393例为静脉给药（包括GP方案130例，MVP方案68例，EP方案67例，CAP方案36例，NP方案32例，TN方案30例，TP方案30例），另有21例行支气管动脉介入化疗，；B组310例患者单纯手术治疗。两组中N1和N2的患者接受剂量为50-55Gy胸内放疗。A组诱导化疗的缓解率73.43%（304/414），肿瘤降期42.75%（177/414），病理完全缓解率14.98%（62/414）。手术全切率A组93.96%，B组91.94%。两组患者术中失血、手术并发症和手术相关死亡率未见显著区别。A组1年、3年、5年和10年生存率为89.35%、67.46%、34.39%和29.34%，B组分别为87.53%、51.54%、24.19%和21.64%，A组长期生存率显著高于B组（P<0.01）。此项研究结果显示术前新辅助化疗安全且有效，可使肿瘤降期，增加肿瘤完全切除率，从而改善Ⅲ期非小细胞肺癌的长期生存率和生活质量。
四、不能手术切除的局限晚期NSCLC（Ⅲ期）的综合治疗
放化疗联合可提高Ⅲ期NSCLC的治疗效果，但毒性仍是关注的问题，至少有11个随机临床研究比较了单放疗与化疗加放疗的结果，其中有6个证明联合治疗优于单放疗。一组包括22个临床试验共3033例患者的Meta分析显示，与单独放疗相比联合化放疗可使死亡相关危险度下降10%（P=0.0006），2年和5年死亡绝对值分别减少3%和2%。Kim[8]包括的一组101例Ⅲ期NSCLC随机分成放疗组（RT）60-65Gy/6-7周和放化组（CT+RT）DDP+VP16+VBL x 3继以60-65Gy/6-7周，结果显示中位生存期：RT组8.5月，CT+RT组13.8月，有统计学差别，对Ⅲb和非鳞癌，化疗的价值更大。化放疗联合治疗的模式主要有三种，⑴诱导化疗→放疗→辅助化疗；⑵同步放化疗→辅助化疗；⑶诱导化疗→同步放化疗→辅助化疗。诱导和辅助化疗可减少远处转移，而同步放化疗可增强局部控制。越来越多的研究显示同步放化疗患者的总生存率优于序贯化放疗，但毒性和副作用也最严重，特别是放射性食管炎和肺炎。第10届国际肺癌大会对LAMP研究进行了报道，该研究包括3组，A组：2周期泰素（T：200mg/m2）+卡铂（C：AUC=6）后予胸部放疗63Gy；B组：放疗63Gy同时每周予以泰素（45mg/m2）+卡铂（AUC=2）；C组：同步放化疗后进行2周期T+C化疗。三组的中位生存期分别为13.1月、12.7月、16.1月，但3度以上食管炎的发生率也以C组最多（P=0.0001）。故此研究者认为未来应以同步放化疗作为主要治疗方案，同时也应采用新的放疗技术如三维适形放疗（3DCRT）以减少副反应。Morris[9]等报道的2例Ⅲ期非小细胞肺癌的立体适形放疗和同步化疗的Ⅰ期临床剂量递减试验显示，最大耐受剂量（MTD）＞86Gy，1年生存率79%，显示3DCRT能把肺癌放疗总剂量从常规技术的60Gy提高到70-80Gy是可行的，不会引起严重的急性和后期放射性肺损伤，肿瘤局控率改善，可能提高生存率。2003年ASCO达成共识的是，同步放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，不能耐受同步放化疗者应接受序贯治疗，争议之处是诱导化疗和巩固化疗以及超分割放疗技术的运用。
编辑: belinda_1231 作者:丁香园通讯员
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