陈振东教授：乳腺癌内科治疗的新药研究进展
乳腺癌的治疗手段众多。复发或转移的乳腺癌患者，有更多可能在常规治疗失败之后寻找未曾用过的药物，它们包括：已上市但尚未被普遍认知的抗乳腺癌新药；已经上市用于其他肿瘤但对乳腺癌可能有效的新药；已在临床研究但未上市的抗乳腺癌药物（我国肿瘤学界越来越多地加入国际多中心研究使这种寻找成为可能）；已明确有效但既往不常用于乳腺癌的细胞毒药物。本文对此作一概略介绍。
一、已上市但尚未被普遍认知的抗乳腺癌新药
1.1 氟维司群(Fulvestrant, Faslodex)
氟维司群为雌激素受体拮抗药，能与ER竞争性结合，且结合能力不亚于雌二醇，可下调人乳腺癌细胞中的ER蛋白。本品由阿斯利康公司研制，2002年5月首次在美国上市。适应证：经过抗雌激素治疗仍趋恶化的绝经后雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。来曲唑、阿那曲唑等芳香化酶抑制剂(AI)失败后，可以再使用氟维司群。
Ingle 等进行的II期临床研究证明：80例第三代AI失败病人接受氟维司群治疗，77例可评价。结果11例PR (14.3%)， 16 例SD (20.8%) ，临床获益率35%，中位无进展生存时间3个月, 中位生存时间20.2个月。
III期多中心随机双盲安慰剂对照研究EFECT（Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial，EFECT)，比较了氟维司群与依西美坦治疗激素受体阳性非甾体AI后进展或复发的绝经后乳腺癌，纳入病倒693例，其中氟维司群351例(初始剂量为500mg，1及28天再予250 mg，此后每28d给予250mg) 或依西美坦342例（25mg/d)。结果表明，氟维司群和依西美坦的总有效率分别为7.4% v 6.7%，临床获益率分别为32.2% v 31.5%，中位临床获益时间分别为9.3 v 8.3个月，说明两者效果相近。
另两项随机对照研究(分别开展于北美和欧洲)与阿那曲唑进行了疗效比较。所有患者在此前经过某种抗雌激素或孕激素疗法后病情仍趋恶化，随机接受氟维司群250mg，一月1次；或口服阿那曲唑lmg，一日1次。北美的研究有400例绝经后妇女参与，为双盲随机对照研究；欧洲的研究有451例患者参与，为开放性随机对照研究。结果显示，阿那曲唑的效果稍逊于氟维司群。
氟维司群推荐剂量为250mg，肌注，一月1次。但有认为在第一个月中增加负荷剂量即注射三次效果更好。本药副作用轻微，最常见的不良反应为胃肠道症状(包括恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛)，头疼、背痛、血管扩张(热潮红)、咽炎以及注射部位轻微的暂时性疼痛和炎症。
1.2 伊沙匹隆(ixabepilone)
伊沙匹隆为半合成的埃博霉素内酰胺类似物，是第一个埃博霉素类抗肿瘤药物。埃博霉素是从土壤中黏杆菌株堆囊黏细菌属（Sorangiumcellulosum）中分离得到的，其结构有别于紫杉类，但作用机制与紫杉类相似，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。2007年10月16日FDA批准其适应证为单药用于蒽环类药物、紫杉烷类药物和卡培他滨治疗失败的转移性/局部晚期的乳腺癌或联合卡培他滨用于蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗失败的转移性/局部晚期的乳癌患者。
在伊沙匹隆单药治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，静脉输注伊沙匹隆40mg·(m2)-1，每3周1个疗程，直至疾病进展。在113例可评估患者中，总反应率为11.5%，疾病稳定率为50.0%，中位无进展生存期为3.1个月。
CA163046研究是一项随机Ⅲ期临床试验，纳入1221例对蒽环类和紫杉类耐药的转移性或局部晚期乳腺癌患者，随机分为联合治疗组（伊沙匹隆40mg·(m2)-1，d1+卡培他滨每日2000mg，分2次口服，d1～d14）和单药治疗组（卡培他滨每日2500mg/m2，分2次口服，d1～d14），每21天为一疗程。结果显示，联合治疗组的中位总生存时间与单药治疗组没有差异，分别为16.4 v 15.6个月，但如果消除健康状态评分的影响（联合组KPS 70～80分者占32%，单药组占25%)，联合组仍显示有所改善。79%有可测量病灶的病人中，联合治疗组和单药组的中位PFS分别为 6.2 v 4.2 个月（HR = 0.79; P = .0005)，反应率为43% v 29%（P < 0.0001)，表明联合治疗优于单药治疗。联合治疗组3～4级白细胞减少24%但可逆。
伊沙匹隆的主要毒性为周围神经病，常见灼烧感、感觉异常、神经痛，通常出现在治疗的早期，降低剂量或延迟给药可以减轻。糖尿病可能增加患严重周围神经病变的概率。骨髓抑制呈剂量依赖性，主要表现为中性粒细胞减少．其他毒性与细胞毒药物相同。神经病变（微管稳定药物已知的毒性）属于累积毒性，可逆。
1.3 拉帕替尼(Lapatinib ditosylate, Tykerb，二对甲苯磺酸拉帕替尼，泰克泊)
拉帕替尼为4-苯胺喹唑啉类药物，由英国葛兰素史克公司开发，2007年3月首次在美国上市，同年11月在澳大利亚上市。作为一种口服新型酪氨酸酶抑制剂，拉帕替尼同时抑制细胞内表皮生长因子受体ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2）的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，阻断下调信号。目前获准的适应证为联合卡培他滨用于HER2过度表达、已接受过包括葸环类、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗病情仍恶化的晚期或转移性乳腺癌。用法为：拉帕替尼1 250 mg，1次/d，1～21d，饭前1 h或饭后2 h后服用，不推荐分次服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。如果与卡培他滨合用，第1～14d同时给予2 000 mg·(m2)-1。
考察拉帕替尼与卡培他宾联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的三期临床试验表明，拉帕替尼（1250 mg/d， 21天一周期)联合卡培他滨(2000 mg/m2，d1～14， 21天一周期)治疗HER2阳性，蒽环类抗生素、紫杉醇类药物、曲妥珠单抗已告失败的局部晚期或转移性乳腺癌，较卡培他滨单药(2000 mg/m2，d1～14，21天一周期)疗效明显，肿瘤进展时间分别为8.4和4.4个月。
拉帕替尼最常见的不良反应(发生率超过>20％)是胃肠道反应(腹泻、恶心和呕吐)、皮肤反应(手足综合征和皮疹)和疲劳。腹泻是导致停药的最常见原因。左心室射血分数(LVEF)下降及间质性肺病／局限性肺炎有可能发生。当出现NYHA二级(New York Heart Association，NYHA)以上的LVEF下降时，须暂停使用，以避免产生心力衰竭。拉帕替尼的心脏毒性可逆，当LVEF回复至正常值或无症状后两周便可以以较低剂量重新用药。
拉帕替尼用于早期乳腺癌的全球多中心临床试验为TEACH试验和ALTTO试验。TEACH试验主要选择未接受曲妥珠单抗治疗的HER2过度表达的术后患者，旨在评估拉帕替尼辅助治疗的效果，计划入组3000例。ALTTO试验亦选择术后患者，比较单用拉帕替尼、单用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯或联合拉帕替尼的疗效，计划入组8000例。
拉帕替尼对乳腺癌脑转移亦有效，并可能增强顺铂的疗效。与AI合用，疗效有可能增加。
1.4 贝伐单抗(bevacizumab， Avastin，阿瓦斯丁)
贝伐单抗是针对VEGF-A亚型的重组人源化单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。2004年FDA首次批准其用于转移性结直肠癌的一、二线治疗，ECOG E2100试验第一次证实，贝伐单抗联合紫杉醇对于HER2阴性乳腺癌，与紫杉醇单药相比有显著的PFS获益（11.3个月 vs. 5.8个月，P<0.001），总反应率也差异显著，为48.9% v 22.2（P<.0001)。AVADO研究结果也显示贝伐单抗联合多西他赛的PFS优势。2008年FDA在经过漫长的争论之后批准其用于晚期或转移性乳腺癌。目前，贝伐单抗研究已进入辅助治疗阶段。Betrice试验选择可手术的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，比较化疗联合贝伐单抗与单用化疗辅助治疗的效果；Beth试验则选择HER2过表达可手术乳腺癌，比较曲妥珠单抗联合贝伐单抗与单用曲妥珠单抗的疗效。
贝伐单抗推荐剂量为5 mg/kg，每14天给药1次，直到病情进展。首次应用应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上，如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。
贝伐单抗最严重的副作用有：胃肠穿孔/伤口开裂综合症、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。各级别中最常见的副作用是：贫血，疼痛，腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，食欲减退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎，蛋白尿。治疗中如果出现消化道穿孔、需要医学处理的伤口开裂、严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则暂时推迟使用。不推荐使用贝伐单抗时减少剂量，因为在人类的最大测试剂量为(20 mg/kg)。目前还不知道最后一次贝伐单抗治疗与手术之间要间隔多长时间才合适，然而，贝伐单抗的半衰期约20天，因此术前、术后贝伐单抗应停用至少四周或在切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。
FDA还已批准贝伐单抗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗（2006）、与a一干扰素联合治疗转移性肾细胞癌（2009）、经常规治疗病情仍继续恶化的多形性胶质母细胞瘤（2009）。
二、已经上市用于其他肿瘤但对乳腺癌可能有效的新药
2.1 索拉非尼(sorafenib，甲苯磺酸索拉非尼盐，Nexavar，多吉美)
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用，Onyx公司首先发现了这种新化合物，随后，拜耳公司参与了该药的后期开发(代号为BAY-43-9006)。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子13受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。美国FDA在2005年12月批准索拉非尼用于先前使用干扰素或IL-2没有应答或不适于这些疗法的晚期肾细胞癌患者。这也是十年来FDA批准的首种用于肾细胞癌治疗的药物。2006年7月，欧盟也给予索拉非尼治疗肾细胞癌的上市批准。2007年10月，欧盟再次批准索拉非尼片剂用于肝细胞癌的治疗。
一项多中心的索拉非尼治疗乳腺癌的II期开放研究，纳入对象为至少有一次化疗并且失败，56 例病人入组，索拉非尼400 mg，bid。54例可评价，结果1例PR，20例SD(37%)。
ⅡB期随机双盲对照研究证明，索拉非尼联合紫杉醇一线治疗MBC优于紫杉醇联合安慰剂，PFS分别为8.1个月与5.6个月（P=0.017）。SOLTI-0701则评价卡培他滨联合索拉非尼或卡培他滨联合安慰剂治疗MBC的疗效，PFS分别为6.4个月与4.1个月（P=0.0006）。扩大病例的Ⅲ期试验将确认索拉非尼联合化疗的疗效。
索拉非尼的推荐剂量为400mg，每日两次。其最常见的不良反应包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心／食欲下降。但3级和4级不良反应发生率不超过5％。皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应，是导致减量或中断治疗的常见原因。高血压常为轻到中度，用常规降压药即可控制。索拉非尼治疗过程中可出现低磷血症，但一般没有低磷血症的相关症状。已进行的临床试验中索拉非尼没有明显增加血栓形成和缺血性疾病的风险。
2.2 舒尼替尼（Sunitinib，苹果酸舒尼替尼盐，Sutent，索坦）
舒尼替尼是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对血小板源生长因子受体、血管内皮细胞生长因子、干细胞因子受体、FMS样酪氨酸激酶、集落刺激因子受体1和胶质细胞源性神经营养因子受体等均具有抑制作用。FDA于2006年1月批准本品用于甲磺酸伊马替尼疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者，也批准其用于晚期肾细胞癌(RCC)患者
舒尼替尼与卡培他滨联合治疗接受过蒽环类、紫杉类药物的MBC，较卡培他滨单药并无优势，舒尼替尼与其他化疗药物联合的Ⅲ期研究还在进行中。
三、已明确有效但既往不常用于乳腺癌的细胞毒药物
此类药物有顺氯氨铂、卡铂、鬼臼乙叉甙、长春碱类药物、双氟胞苷、米托蒽醌、培美曲塞等，顺氯氨铂、卡铂由于治疗TNBC有效而受到了更多的重视。[20]在Silver [21]等最近的报告中，28例TNBC以顺铂单药4个周期化疗后，6例(22%)获得病理学CR，18例 (64%)临床 CR+PR，4例(14%)PD，年青等因素与疗效好有关。
大多数专家认为，对于复发或转移性乳腺癌，治愈已不现实，有效的单一细胞毒药物治疗比多药联合疗效不差但副作用更少。
四、已在临床研究但未上市的抗乳腺癌药物
4.1 帕妥珠单抗（Pertuzumab）
帕妥珠单抗为罗氏公司研制的HER二聚体抑制剂，它与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路，这部分解释帕妥珠单抗能抑制HER2低表达肿瘤生长的原因。曲妥珠单抗与HER2受体的细胞外Ⅳ区结合，二聚体的形成不涉及Ⅳ区，因此曲妥珠单抗只对HER2过表达的乳腺癌患者有效。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合可以提高抗肿瘤活性。
在一项多中心开放性研究中，帕妥珠单抗（初始剂量840 mg，以后每3周420 mg，直到疾病进展或副作用不能耐受）联合曲妥珠单抗治疗，66例曲妥珠单抗已经失败的病人中客观缓解率24.2%, 临床获益率50%。其中5例(7.6%) CR, 11例(16.7%) PR, 17例(25.8%) 病情稳定 6 个月或以上，中位无进展生存时间5.5 个月。[24]还有人研究了帕妥珠单抗单药治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效，在这项国际多中心开放性II 期研究中，78例病人入组，帕妥珠单抗初始剂量840 mg，以后每3周420 mg (A组) 或1,050 mg (B组). 结果，A组 (n = 41) 2例PR， 18例 (44%) 病情稳定12周或以上， B组 (n = 37) 14 例 (38%)病情稳定。副作用均可耐受。
4.2 曲妥珠单抗-DM1（trastuzumab-DM1，T-DM1）
T-DM1是罗氏公司研制的一种融合了HER2抗体和抗微管药的新型靶向药物。抗体可将细胞毒药物特异性送到HER2阳性癌细胞内。I 期临床研究了24例病人，他们以前平均接受过4种药物治疗并有可观察病灶，T-DM1从 0.3 mg/kg至4.8 mg/kg，每3周一次。结果：最大耐受剂量(MTD) 为3.6 mg/kg. 临床获益率73%, 客观有效率44%。比较T-DM1单药、T-DM1+紫杉醇与曲妥珠单抗+紫杉醇治疗HER2过度表达MBC的Ⅲ期临床试验正在进行。
4.3 来那替尼（Neratinib）
来那替尼可同时作用于HER2和HER1,系不可逆酪氯酸激酶抑制剂。在一项开放的II期临床研究中，纳入以前接受过曲妥珠单抗病人66例，以前未接受过曲妥珠单抗70例，来那替尼240 mg，1次/d。结果：可评价病人分别为63例、64例。16周PFS 分别为59% 、78%，中位PFS分别为22.3 、39.6周，客观缓解率分别为24%、56%。结果证明无论是否接受过曲妥珠单抗，来那替尼均有效，但未曾接受帕妥珠单抗的病人效果更好。来那替尼最常见副作用为腹泻、恶心、呕吐和疲劳。
4.4 BSI-201
BSI-201抑制多聚(ADP-核糖) 聚合酶（PARP-1），是赛诺菲安万特研制的一种新型靶向治疗药物。PARP-1是与细胞增殖和DNA修复相关的关键酶，BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP1抑制剂敏感。有报道称BSI-201联合吉西他滨及卡铂(G/C)治疗转移性TNBC较单用G/C能够提高临床受益率、无进展生存时间和总生存时间, 两组患者不良事件的发生率和特点无差异。
4.5 Olaparib(AZD2281)
也属于PARP1抑制剂。有人报告，Olaparib 治疗BRCA缺陷型转移性乳腺癌，每次100mg，每日2次，有效率为22%；当剂量增加到每次400 mg，每日2次时，有效率达41%，且既往治疗对疗效无明显影响。该药对有BRCA1或BRCA2突变的难治性乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌有较好效果，而无此基因突变的肿瘤患者中未显示任何抗肿瘤活性。该药的最最合适剂量尚未确定，但初步研究显示没有特殊的不良反应且副作用轻微。
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编辑: muoquan 作者:陈振东
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