江泽飞教授：解读治疗指南 选择最佳治疗
谈晚期乳腺癌治疗中应遵循的基本策略
复发转移乳腺癌患者治疗目的是缓解症状，改善生活质量，延长患者生存期。延长复发转移乳癌患者生存的策略，是合理选择综合治疗手段，选择最佳的一线治疗以及后续治疗，以全身系统治疗为主，结合合理的局部治疗。
一、复发转移乳腺癌的病情评估
首先应对有转移或复发表现的乳腺癌患者进行系统评估，明确病变范围。评估检查包括详细询问病史、全面体检、血细胞和血小板计数、肝肾功能检查、胸片、骨扫描以及对疼痛或骨扫描异常的长骨或承重骨进行的放射学检查，可考虑腹部CT或MRI扫描。如有可能，可对复发病灶进行活检，并再次确定激素受体状况（ER和PR）和HER-2状况。通过PET或PET/CT扫描可以更好了解全身病变范围，专家组并不常规推荐在评估复发患者时常规使用PET或PET/CT扫描，但在其他方法的结果模棱两可或临床存有疑问时，应考虑PET/CT扫描。对患者进行系统评估后，明确是单纯局部复发还是全身转移，以采取相应的治疗原则。
二、合理采取局部治疗手段
在适当的时候，选择合理的局部治疗对于晚期乳癌患者是非常重要的，这样的局部治疗往往能够迅速缓解患者症状，使得生活质量得到明显改善。
对于存在有脑转移、软脑膜转移灶、脉络膜转移灶、胸腔积液、心包积液、胆道梗阻、尿路梗阻、即将发生病理性骨折、病理性骨折和脊髓压迫时，应首选局部治疗，包括放疗、积液引流术等，以控制病情，缓解症状。对于有局限性、有疼痛的骨转移或软组织转移灶和胸壁转移的患者，也可以考虑局部治疗。
三、分类治疗的药物使用原则
通过系统评估后复发或转移性乳腺癌患者，如果是全身病变，有明确骨转移的患者，应该首先给予双膦酸盐的治疗。全身药物治疗则要根据肿瘤激素受体和HER-2状态采取分类治疗策略。如果激素受体（ER和/或PR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移，首选内分泌治疗。HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合化疗。其他患者，如激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效，则应首先考虑化疗为主的联合治疗或单用化疗。
四、内分泌治疗
全身疾病的晚期乳癌患者，如果激素受体（ER和/或PR）阳性，即使有内脏转移，如果没有症状，可以首选内分泌治疗。ER和PR阴性的患者在某些特殊情况下也可以选内分泌治疗，尤其是对软组织转移和/或以骨转移的患者。此外，临床中ER和PR状态也可能为假阴性，且有些患者原发灶与转移灶的激素受体情况也可能不同。因此对于ER和PR阴性，仅有骨转移或软组织转移的复发转移患者，也可以考虑严格疗效评价和病情监控下试用一次内分泌治疗。
接受过抗雌激素治疗的绝经后患者，芳香化酶抑制剂是复发乳腺癌的首选一线治疗。对未接受抗雌激素治疗的绝经前患者，初始治疗可以是抗雌激素单药治疗，或有效的卵巢功能抑制后加用芳香化酶抑制剂，卵巢功能抑制可以采取外科切除，或应用促黄体生成激素释放激素（LHRH）拮抗剂。绝经前抗雌激素治疗失败的患者，首选二线治疗方案是卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。
复发转移乳腺癌内分泌治疗可以选择的药物包括：芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）、抗雌激素药物（他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群）和孕激素类药物（醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮）。
内分泌药物的选择原则主要遵循：
1、不重复使用辅助治疗阶段治疗失败的药物；
2、他莫昔芬治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂治疗；
3、绝经前乳癌患者，可采用手术切除或卵巢功能有效抑制治疗基础上，遵循绝经后患者内分泌治疗原则；
4、芳香化酶抑制剂失败的可选择孕激素治疗或氟维司群；
5、非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、孕激素或氟维司群；甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败可选非甾体类芳香化酶抑制剂、孕激素或氟维司群。
6、既往未曾接受过抗雌激素治疗者仍可选择他莫昔芬或托瑞米芬。
抗雌激素药物氟维司群是激素受体阳性、抗雌激素或芳香化酶抑制剂经治再次进展的转移性乳腺癌患者的选择用药之一。对于在既往的他莫昔芬治疗中疾病进展的患者，氟维司群与阿那曲唑有效率相似，但缓解持续时间更长。芳香化酶抑制剂后疾病进展的绝经后乳腺癌患者，氟维司群的II期研究显示，部分缓解率为14.3%，另有20.8%的患者达到至少6个月的疾病稳定。先前非甾体芳香化酶抑制治疗中疾病进展的受体阳性绝经后患者，依西美坦和氟维司群的临床获益率相当（32.2% vs 31.5%，P =0.853）。
五、化疗
激素受体阴性、转移灶并不仅局限于骨或软组织、或伴有有症状的内脏转移、或激素受体阳性但内分泌治疗无效的患者，应选择化疗为主的联合或单用化疗。
与单药化疗相比，联合化疗通常有更好的客观缓解率和至进展时间。然而联合化疗的毒性较大且总的生存获益与单药序贯治疗并明显差别。此外，序贯使用单药能降低患者需要减小剂量的可能性。因此，专家组几乎没有发现支持联合化疗优于单药序贯化疗的强有力证据。临床研究中选择一线治疗方案直至疾病进展。但在疾病进展前，副反应有可能导致化疗药物减量或中断。有限的资料显示，持续化疗相对于短期化疗更能延长无进展生存期。由于缺乏总生存期方面的差异，应该采用长期化疗还是短期化疗需权衡持续化疗对总体生活质量的不利影响。
指南推荐的化疗包括单药序贯化疗或联合化疗。推荐的药物包括：
1、蒽环类--多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星；
2、紫杉醇类--紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合紫杉醇；
3、抗代谢药--卡培他滨和和吉西他滨；
4、非紫杉醇类微管形成抑制剂--长春瑞滨。
5、其他可以使用的药物还包括口服环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷（2B类）、长春花碱、米托蒽醌、伊沙匹隆和氟尿嘧啶持续静脉给药方案。
推荐的联合化疗方案包括：
CMF（环磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶）；
CAF(环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶）；
AC (多柔比星、环磷酰胺）或 EC (表柔比星、环磷酰胺）；
AT (多柔比星联合多西他赛或紫杉醇）；
XT (多西他赛联合卡培他滨)；
GP (吉西他滨联合紫杉醇)。
复发转移乳腺癌化疗选择原则：
1、辅助治疗仅用过内分泌治疗而未用过化疗的患者，可以选择CMF方案或蒽环类为主的CAF/CEF方案；
2、辅助治疗中未曾用过蒽环类药物的首选蒽环类联合紫杉类的方案，部分辅助治疗曾经用过蒽环类或紫杉类的患者，只要未判定耐药和治疗失败也可使用AT方案。但是蒽环类药物作为乳腺癌治疗的基石药物已经很多年，AT方案并不是蒽环类药物治疗失败患者的最佳选择。
3、XT方案和GP方案与单药紫杉类药物比较能够提高蒽环类药物失败的转移乳腺癌的有效率，延长疾病进展时间，并有延长生存优势，因此是蒽环类药物失败转移乳腺癌的首选方案。
4、随着越来越多的乳腺癌患者在术后辅助治疗中接受了紫杉类药物治疗，出现复发转移目前并无标准治疗方案，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类药物，可以考虑单药或联合方案。
5、联合化疗后取得疗效的患者，由于不良反应不能耐受联合化疗者，也可以考虑原有效联合方案的单药维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。
晚期乳癌的治疗，如果连续3种化疗方案无缓解或ECOG体力状态评分≥3，则建议仅优先给予最佳的支持治疗，同时根据患者的具体情况，积极但科学合理地寻求个体化的探索性临床研究方案。不断更换化疗方案对于这样的患者往往难以获得实际生存时间和生活质量的益处。
六、靶向HER-2 治疗
专家组建议对HER-2状态经FISH证实或IHC结果为3+的患者给予含曲妥珠单抗治疗。国内外的指南和专家共识已经给出了HER-2检测的相关建议。
对于HER-2阳性的转移或复发乳腺癌患者，推荐一线使用曲妥珠单抗和某些化疗的联合方案。对于蒽环类失败的HER2阳性需要化疗患者，首选方案是曲妥珠单抗联合紫杉类药物；紫杉类药物失败的患者，应考虑曲妥珠单抗联合长春瑞滨或卡培他滨等药物的治疗。
专家组推荐经一线含曲妥珠单抗方案后发生疾病进展的HER-2阳性转移乳腺癌患者，应继续针对HER-2治疗。该建议也适用于那些先前接受了含曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。最新的几项研究证实对于接受含曲妥珠单抗方案后疾病进展的患者，继续使用曲妥珠单抗治疗仍有获益。因此曲妥珠单抗联合化疗失败后，可以考虑换用另外化疗药而继续联合曲妥珠单抗治疗。
卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER-2阳性患者的治疗选择之一。另一项关于已经过多重治疗、且在先前接受曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的转移性乳腺癌的随机III期试验中，拉帕替尼联合曲妥珠单抗相对单药拉帕替尼将至疾病进展时间从8.1周延长到12周（P =0.008）。因此两个靶向药物联合也是曲妥珠单抗治疗失败后的一个选择。
七、骨转移的治疗
治疗原则应参见2008版《中国乳腺癌骨转移和骨相关事件诊治专家共识》。骨转移的治疗原则应是全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗；双膦酸盐类可以预防和治疗SRE。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，而放射治疗是有效的局部治疗手段。
放射治疗
放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。外照射主要适应证为：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有3种方案：300 cGy/次，共10次；400 cGy/次，共5次；800 cGy/次，单次照射。
手术治疗
骨转移外科治疗的目的是提高患者生活质量，骨外科技术的进步可最大限度地解决癌症骨转移患者肿瘤压迫神经的问题，并可减轻疼痛、恢复肢体功能，从而改善患者生活质量。对骨转移患者进行密切的随访观察以便早期发现骨转移灶，对具有潜在病理骨折的长骨作出恰当的判断以决定是否需要手术，是提高患者生活质量的重要保证。外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括：骨损伤固定术、置换术和神经松解术。
双膦酸盐的治疗
双膦酸盐可减少骨相关事件、骨折以及需要放疗或手术治疗骨痛的情况。有骨转移特别是溶骨性转移的患者，如果预期生存期≥3个月且肌酐水平<3.0 mg/dL，应接受双膦酸盐（如帕米膦酸或唑来膦酸）治疗。
常用双膦酸盐的用量和用法：第一代为氯屈膦酸盐口服起始剂量为 1600 mg/d；第二代为帕米膦酸盐 90 mg iv >2h，每 3~4 周重复；第三代为唑来膦酸盐 4 mg iv > 15 分钟，每 3~4 周重复。双膦酸盐治疗需同时补钙及维生素D，剂量分别为钙1,200~1,500 mg/d、维生素D3 400~800 IU/d。 在静脉使用双膦酸盐前，建议先行预防口腔学的牙科检查，在治疗中，则应尽量避免进行牙科操作。增加下颚骨坏死发生的危险因素包括化疗、使用皮质类固醇、口腔卫生差合并牙周病变和牙周脓疡。
总之，复发转移乳腺癌治疗，应根据最好的循证医学证据、结合丰富的临床经验、尊重患者的意愿，根据肿瘤生物学行为来选择规范的个体化治疗；并积极探索根据肿瘤生物学标记设计的探索性治疗，从而实施“延年益寿、细水长流”的科学人文结合的基本原则。
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编辑: muoquan 作者:王 涛 江泽飞
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