走进利拉鲁肽 更多 >>
继日本中央社会保险医疗委员会批准了Victoza®（利拉鲁肽）的定价之后，诺和诺德制药公司计划将尽快在当地市场推出这种产品。诺和诺德表示，Victoza®是首个在日本获准上市的GLP-1类药物，既可以单独用药，也可以作为辅助药物与磺脲类降糖药(SU)联用。
多效性基础上探索GLP-1的心血管效应
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是营养物刺激下由肠道L细胞分泌的一种肠促胰素。自1986年诺克（Nauck）等观察到肠促胰素效应以来，越来越多的研究提示，GLP-1不仅作用于胰腺、肝脏、外周组织，参与血糖调节，还可能作用于中枢、胃肠道、心血管系统等，发挥调节食欲、血压、血脂，改善心功能、内皮功能等作用。在此基础上，将GLP-1的多效性特点应用于2型糖尿病治疗，将使通过一种药物实现多因素干预、降低总体心血管风险成为可能。也正由于上述原因，这一类药物成为当下糖尿病领域研究的焦点。
目前，与人GLP-1高度同源（97%）的类似物——利拉鲁肽（liraglutide），已在欧洲上市用于2型糖尿病患者的临床治疗。回顾其相关研究，利拉鲁肽也显示出人GLP-1的多效性特点，引起临床医生的关注。
GLP-1作用于多种组织，发挥降糖、减重甚至心脏保护作用
降糖同时减少低血糖效应
GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖效应已得到多项研究的证实，体现为GLP-1作用于胰岛β细胞促胰岛素分泌和作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌均呈葡萄糖浓度依赖性：高血糖时,GLP-1促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降糖作用；一旦血糖正常，GLP-1的上述效应明显减弱，不再持续降糖。
将GLP-1的这种效应应用于临床降糖治疗，可体现出降糖同时减少低血糖的益处，这在利拉鲁肽研究中有证据提示。
Nauck等在2型糖尿病患者中观察了利拉鲁肽对胰岛素和胰高血糖素分泌的影响。
结果显示，使用单剂利拉鲁肽（7.5 μg/kg）后，随着血糖水平的降低，胰岛素分泌率相应降低，胰高血糖素浓度则相应升高，呈现出与GLP-1相似的葡萄糖浓度依赖性效应1。
利拉鲁肽的全球大规模Ⅲ期临床研究（LEAD项目）结果显示，无论利拉鲁肽单药治疗，还是与二甲双胍和（或）磺脲类、噻唑烷二酮类药物联用，在更有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平的同时，也具有比对照组较低的低血糖风险2-6。
高血糖与微血管及大血管疾病间的相关性早也得到证实，降糖达标是2型糖尿病治疗的首要目标。同时，近年来研究显示，降糖过程中发生的低血糖（尤其是严重低血糖）的危害并不亚于高血糖，其也与心血管风险增加密切相关。因此，降糖同时如何减少低血糖的发生，是临床治疗中医生和患者都非常关注的问题。
对此，如果能很好地应用GLP-1的葡萄糖浓度依赖性降糖效应，我们离降糖同时避免低血糖发生的目标又近了一步，也能更好地控制患者的心血管风险。
减轻体重效应
多项研究显示，GLP-1可作用于进食调节中枢和胃肠道，通过抑制食欲、减少胃排空等，减轻2型糖尿病患者体重。
Nauck等的研究显示GLP-1可延缓2型糖尿病患者胃排空7。
赞德（Zander）等也发现，持续输注6周GLP-1，可使2型糖尿病患者体重减轻8。
LEAD项目系列研究中，研究者在观察到利拉鲁肽血糖干预作用的同时，也发现利拉鲁肽组患者体重减轻，而且这种减重效应还与患者基线体质指数（BMI）相关——基线BMI较高者的体重减轻幅度也较大2-6。
鉴于超重和肥胖已成为糖尿病人群不可忽视的心血管危险因素，通过GLP-1的进食调节效应实现体重控制，在改善糖尿病患者远期心血管转归方面将具有重要意义。
心血管效应
GLP-1的心血管效应可以从两方面探讨，一方面是对血糖、体重、血压、血脂等心血管危险因素的作用，另一方面是直接针对心脏及血管的心血管作用。2007年德鲁克（Drucker）等总结了GLP-1对多器官系统的作用，指出GLP-1除具有调节血糖、体重的作用外，还有研究提示其具有心脏保护和增强心功能的作用（图）9。而究其机制，班恩（Ban）等认为，GLP-1可通过GLP-1受体依赖和非GLP-1受体依赖途径提供心血管保护效应10，包括提高心肌正性肌力、促进心肌葡萄糖摄取、降低缺血再灌注损伤以及舒张血管等。虽然GLP-1对心血管系统的直接保护作用都还处于探索性研究阶段，但其相关结果提示，基于GLP-1的治疗可能会为2型糖尿病患者提供一定心血管益处。
对于GLP-1的临床应用，利拉鲁肽作为人GLP-1类似物，也有一定的提示心血管保护作用动物研究和临床试验证据。一项动物研究提示，利拉鲁肽预处理7天可减少心梗小鼠28天后的心梗范围11。LEAD-4研究显示，利拉鲁肽可以降低2型糖尿病患者收缩压5。在2009年欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上，普卢茨斯基（Plutzky）报告了对6项LEAD研究的荟萃分析。结果显示，利拉鲁肽治疗26周可使收缩压降低2.5 mmHg，而且对基线血压较高者的降压效果更明显。此外，该荟萃分析还显示，利拉鲁肽可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、游离脂肪酸（FFA）、甘油三脂（TG）水平，降低脑钠肽（BNP）、高敏C反应蛋白（hsCRP）等心血管危险标志物水平。
以上结果提示，利拉鲁肽可能具有与人GLP-1相似的心血管保护效应，即对血糖、血脂血压等多种心血管危险因素进行干预，同时可能直接作用于心脏发挥保护作用。当然，这方面现有证据十分有限，还需要进一步探索。
小结
总之，GLP-1具有多效性特点，其作用于胰腺、肝脏、外周组织、中枢、胃、心脏等多器官，发挥调节血糖、体重、血压，甚至心功能的作用，全面影响心血管风险相关因素。美国学者德里克（Derek）教授等在2009年发表了一篇名为《肠促胰素心血管作用》的文章12，在总结GLP-1相关心血管研究作用证据的同时作者指出，这些关于GLP-1心血管效应的探索性研究证据，为将这类疗法应用于2型糖尿病和心脏病患者，提供额外的心血管益处提供了基础。而利拉鲁肽是与人GLP-1高度同源的类似物，应用于临床似乎为实现GLP-1的多效性提供了保障。利拉鲁肽相关临床研究证据也提示，其在有效降糖的同时，具有减少低血糖，减轻体重，改善血压、血脂等心血管危险因素的作用。
参考文献
1. Nauck et al. Diabetes2003,52(Suppl 1):A128
2. Garberet al. Lancet 2009,373:473
3. Naucket al. Diabetes Care 2009,32:84
4. Marre et al. Diabt Med 2009,26:268
5. Zinman et al. Diabetes Care 2009,32:1224
6. Russell-Jones et al. Diabetes 2008,57:A159
7. Nauck et al. Diabetologia 1996,39:1546
8. Zander et al. Lancet 2002,359:824
9. Drucker et al. Gastroenterology 2007,132:2131
10. Ban et al. Circulation 2008,117:2340
11. Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009,58:975
12. Derek et al. Curr Hypertens Rep 2009,11:18
编辑: helen 作者:解放军第306医院 许樟荣
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