长链非编码RNA 在肿瘤发生发展中的位置
越来越多的研究表明，lncRNA与癌症的发生存在密切的关系。lncRNA可通过多种途径调节DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构和作为miRNA 的前体。内源性miRNA 的研究已取得重要的成果，像miRNA一样， lncRNA 在疾病诊断和治疗上也代表了另一个重要的分子来源。目前的研究表明,lncRNA表达水平上的差异或某些癌症类型特异型lncRNA的表达，可作为肿瘤诊断和治疗的新分子标志物。在肿瘤病人的血液、尿液和痰中可发现癌症特异性的miRNA。同样，研究发现lncRNA也可作为某些特殊类型癌症的液体分子标记物，如lncRNA DD3( 也称PCA3)已被定位前列腺癌高度特异的核酸分子标志物，其特异性高于血清前列腺癌特异性抗原( PSA)。下面就介绍几个与肿瘤相关的lncRNA。
表1 部分已知lncRNA与相关疾病
1、H19
H19 是第一个被发现的非编码RNA 基因，它在多种癌症中如食道癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌和转移性肝癌等都异常表达。但是H19具有癌基因和抑癌基因的双重功能。比如在肝癌、前列腺癌中H19表达量升高，发挥了类似于癌基因的作用；在结肠癌细胞株和原发性结肠癌中，H19 作为miR-675 的前体，表达量上调。miR-675具有下调抑癌基因RB表达的作用，因此H19在结肠癌细胞株和原发性结肠癌中发挥了癌基因的作用。相反，在对结肠癌、畸胎瘤、肝癌等模型的研究中发现，缺少H19可促进肿瘤的发生或肿瘤的增大，这显示H19在肿瘤中起抑癌基因的作用。最新的研究显示，P53，HIF1-α和H19 之间存在相关性。实验显示，体外过表达HIF1-α和同时抑制P53 基因表达可协同提高肿瘤细胞中H19的表达水平；且在P53 突变型细胞或无P53的肿瘤细胞制备的移植瘤体内，H19的表达水平同样显著提高。H19作为癌基因还是抑癌基因的差异主要是由于lncRNA 的双功能的自然特性或可能依不同的背景而定，然而H19准确的功能和生物学作用仍有待进一步确定。
2、HOTAIR
HOX 基因的反义基因间RNA( HOX antisense intergenic RNA，HOTAIR) 是一个长度为2.2 kb 的基因，定位在哺乳动物12q13. 13 上HOXC位点，不编码任何蛋白质。这个非编码RNA在原发性和转移性乳腺癌中显著上调，高出正常乳腺组织2000倍，而且HOTAIR 的表达与肿瘤转移和预后有关。同样的，与正常非癌变的结肠组织比,HOTAIR在结肠癌组织中的表达量增加，而且高表达HOTAIR的病人预后差。有研究表明，HOTAIR与哺乳动物多梳蛋白抑制性复合物2( PRC2) 密切相关，而PRC2介导了发育过程中控制分化的几千个基因的转录表达。HOTAIR可至少连接两个不同的组蛋白修饰复合物，从而充当一个脚手架的作用，如其5’端区连接PRC2 复合物，负责H3K27 的甲基化；3’区连接LSD1（组蛋白赖氨酸去甲基化酶）介导H3K4me2 的去甲基化。最近，Chou等通过RNA纯化染色体分离结合测序技术研究发现，HOTAIR能与更广泛的PRC2 和H3K27连接，表明HOTAIR 同染色体的相互作用与PRC2 的重定位和基因沉默相关。目前，尽管HOXAIR 重编程染色体状态而启动癌症的转移是清楚的，但是HOTAIR 活性的准确作用机理仍有待阐明。
3、MEG3
母系表达基因3 ( materally expressed gene 3，MEG3) 是第一个被发现有肿瘤抑制功能的lncRNA。MEG3是由10 个外显子组成的单拷贝印迹基因，到目前为止，由于不同的剪接方式共发现12 个MEG3表型，每个表型包含共同的外显子1-3 和8-10。而外显子4-7 则有不同的链接方式；同时，MEG3 基因的最后几个内含子可编码miR-770。在结构上，12个不同表型的MEG均具有3 个明显的二级结构域。功能上，MEG3能与cAMP、P53、鼠双微基因2( MDM2)和生长分化因子15 相互作用，MEG3 作为调控性RNA 可通过依赖性和非依赖性P53 而起作用。MEG3本身的表达受表观遗传学的控制，在多种癌症类型中MEG3 存在异常CpG 甲基化。MEG3 表达于多种正常组织中，特别在脑组织呈现高表达，然而，在脑癌及一些肿瘤细胞株中不表达，说明MEG3 具有肿瘤抑制因子的作用。Zhang等报道，MEG3 与脑膜瘤的病理发生、临床进展相关，在正常脑膜细胞高表达，而在大多数人脑膜瘤组织或细胞株中不表达，同时MEG3 表达的缺失与肿瘤的分级存在强烈的相关性。最新研究显示，MEG3 与神经胶质瘤增殖相关，MEG3 的异位过表达抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。从功能上看，MEG3 抑制脑膜瘤细胞的DNA 合成及细胞集落的形成，而且刺激P53 介导的转录活化。在对多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合症病例MEG3 基因启动子差异性甲基化区的甲基化状态分析发现， 57%的多发性骨髓瘤存在异常的甲基化谱，并且甲基化谱与疾病的亚型和疾病的阶段具有相关性，同时发现， 34.9% MDS和47.6%的急性骨髓性白血病有异常甲基化，但在甲基化状态与核型、疾病亚型和预后评分系统间没有重要联系。目前，MEG3在细胞生物学上的重要性及在肿瘤发生的作用还在不断研究中。
4、MALAT1
肺腺癌转移相关转录因子1 ( metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)广泛表达于正常人组织、成年人脑组织中，且呈现高水平表达，敲除小鼠成神经瘤细胞株的MALAT1 基因后影响了神经原轴突与树突发育相关的基因的表达，提示MALAT可能与神经系统的发育有关。有报道指出，在多种人肿瘤包括前列腺癌、结肠癌、肝癌、子宫癌中MALAT1 表达上调。Xu等发现在结肠癌病人中MALAT1 的3'末端存在突变，而MALAT1的一个重要生物功能域就定位在此突变区。另有研究者通过qRT-PCR对9例肝癌细胞株和112 例肝癌病例包括60例已获得肝移植的病例进行了MALAT1表达分析，他们发现无论在癌细胞株还是临床病例中，MALAT1的表达均上调，而且在MALAT1高表达的病例中，肝移植后的病例也更易复发，因此经多研究分析，MALAT1可作为预测肝癌复发的一个重要生物标志。同时，在HepG2 细胞中，抑制MALAT1表达能有效降低细胞活力、流动性和侵袭力，并增加细胞对凋亡刺激的敏感性。研究还发现高水平MALAT1与转移密切相关，多项研究提示MALAT1调控细胞的流动性。例如沉默MALAT1表达将阻止肺腺癌细胞体外的迁移，减少宫颈癌细胞的增殖和侵袭潜力。
(Tripathi, V., J. D. Ellis, et al. 2010. "The nuclear-retained noncoding RNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SR splicing factor phosphorylation." Molecular cell.)
5、ANRIL
ANRIL是细胞周期激酶抑制因子4b( INK4b) 位点的反义非编码RNA ( antisense non-coding RNA in the INK4 Locus)，其表达与INK4a的表观遗传学沉默相关。
INK4b-ARF-INK4a 位点在调控细胞周期、细胞衰老、干细胞的自我更新和调亡中具有重要的作用。ANRIL的异常表达和单核苷酸多态性与包括癌症在内的一些疾病有关。而且，INK4b-ARF-INK4a在白血病、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌等多种肿瘤中易发生缺失和高甲基化。另有证据表明ANRIL是介导INK4b-ARF-INK4a沉默的机制之一。像HOTAIR 连接PRC2 和LSD1 复合物一样，ANRIL可连接两个多梳抑制复合物PRC1、PRC2，从而导致ANRIL/PRC 介导INK4b-ARFINK4a基因沉默，然而，需要进一步阐明的是ANRIL与染色体调控因子是如何相互作用的。
随着人们对lncRNA 在肿瘤发生中作用的认识，人们开始着手开发以lncRNA 为靶点的新药。尽管对lncRNA 作用的分子机制的认识还相当有限， lncRNA 有可能成为临床肿瘤治疗的理想靶点。
编辑: gaowei2010
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