2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识
慢性肾脏病(CKD)是严重威胁人类健康的常见慢性病，病因多种多样，由糖尿病所引发的肾脏病称为糖尿病肾脏病(DKD)。T2DM常合并CKD，高血糖是CKD发展的主要原因之一，降糖治疗至关重要。口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于血糖控制具有重要意义。
近年来，T2DM合并CKD患者中口服降糖药治疗证据不断丰富，国外糖尿病及肾脏病权威指南规范了口服降糖药的应用，但我国尚缺乏T2DM合并CKD用药指南或共识。为规范临床用药，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定了本共识。对于口服降糖药在T2DM合并CKD患者的应用，参考药品说明书、近期国际指南及经典专著，如“The Kidney”，若缺乏用药经验，则依据从严原则，以保护医患利益。
一、T2DM合并CKD的流行病学
我国糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者约9240万，其中T2DM占90％以上。糖尿病与CKD关系密切。糖尿病患者CKD发生风险较非糖尿病者增加2.6倍。近年，各地CKD流行病学调查成年人CKD的患病率存在一定差异，为9％～14％。近期全国CKD流行病学调查显示，我国成年人中CKD患病率为10.8％，据此估算18岁以上人群CKD患者人数约1.195亿。在发达国家，糖尿病已是导致CKD的主要病因，而且在发展中国家，糖尿病正逐渐成为CKD的主要致病原因。
美国流行病学调查显示，年龄≥20岁的T2DM患者有39.7％合并CKDEll]。对我国住院糖尿病患者的回顾性研究表明，33.6％的糖尿病患者合并肾脏并发症。上海市区30岁以上T2DM患者CKD患病率可达63.9％3’。
二、T2DM合并CKD的诊断与分期
CKD是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月，其诊断标准见表1。目前国内外大部分指南是根据GFR来进行CKD的肾功能分期。(表2)
GFR是评价肾脏功能的重要指标之一，我国估算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组改良简化MDRD方程，制定了适合我国CKD患者的eGFR的评估公式：eGFR[ml/(min·1.73m2)]＝175×Scr-1.234(mg/dL)×年龄-0.179(女性×0.79)。
三、T2DM合并CKD的口／1t．降糖药选择
1．选药原则：T2DM合并CKD的理想降糖治疗策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，也应避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖＞5mmol/L以避免低血糖的发生。
2．血糖控制目标值：对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。《中国成人2型糖尿病HbAlc控制目标的专家共识》建议对T2DM合并CKD患者的HbA1c可适当放宽控制在7％～9％，一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。应监测空腹及餐后血糖以更好地了解血糖控制情况。
3．口服降糖药的选择：口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于T2DM合并CKD患者的血糖控制具有重要意义。但口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学差异显著，某些CKD患者对经肾排泄药物或其活性代谢产物的清除减少，因而伴随着不同程度的低血糖风险。因此，必须充分了解各种药物的药代动力学特点，结合患者肾功能情况进行个体化选择，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。对于大多数药物，当GFR低于60ml/(min·1.73m2)时需酌情减量或停药。常用口服降糖药的药代动力学特征及其在T2DM合并CKD人群中应用的临床证据以及适用人群见图1及表3L。
(1)双胍类：目前，国内外指南均一致推荐二甲双胍作为T2DM控制血糖的一线用药，其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。二甲双胍可使HbAlc降低1％～2％，并
可减轻体重且不增加低血糖风险。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡风险。二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，当肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒风险。二甲双胍用于CKD3a期患者时减量，当GFR＜45 ml/(min·1.73m2)停用。
(2)磺脲类：为胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛8细胞释放胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可降低HbA1c1％～2％，是目前国内外指南中推荐的控制T2DM患者高血糖的主要用药。第一代磺脲类药物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)的药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，在CKD患者应用时半衰期延长，低血糖风险明显增加，因此禁用于该类患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰。在第二代磺脲类药物中，格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物约50％经肾脏排泄，可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖，且持续时间超过24h。格列本脲仅可用于CKD 1～2期的患者；3～5期禁用。
格列关脲的代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60％经肾脏排泄。格列美脲用于CKD1～2期患者无需调整剂量；3a期减量；3b～5期禁用。
格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD1～2期患者无需调整剂量；3期减量，4～5期禁用。格列齐特用于CKD1～2期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期用药经验有限，需谨慎用药；4～5期禁用。
格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5％经肾脏排泄，受肾功能影响较小，但用于CKD患者的临床证据有限，格列喹酮曾用于GFR 10～50ml/(min·1.73m2)患者，但试验设计
不尽完善。格列喹酮可用于CKD1～3期的患者且无需调整剂量；4期用药经验有限，需谨慎用药；5
期禁用。
(3)格列奈类：格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbA1c 0.5％～2.0％，其低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。
格列奈类主要代表药物为那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代谢产物83％经肾脏排泄，随着肾功能的降低，那格列奈的活性代谢产物水平增加，而瑞格列奈却未发现此现象。瑞格列奈及其代谢产物仅8％经肾脏排泄。瑞格列奈工期临床试验表明，使用瑞格列奈7d后，肾功能正常患者与不同程度CKD患者相比，血药浓度没有明显差别，提示瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积。
一项入选281例伴或不伴肾功能不全T2DM患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功能损害)低血糖发生率均低于2％，且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关。瑞格列奈用于CKD1～5期的患者无需调整剂量；如起始用药，应0.5mg起始。那格列奈用于CKD1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～4期减量；5期禁用。
(4)噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，主要通过增加靶细胞对IS而降低血糖，可降
低HbAlC 1.0％～1.5％。主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮，均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。该类药物的常见不良反应是液体潴留，因而对于重度心力衰竭患者应慎用。此外，绝经后妇女服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者(如肾性骨营养不良)。吡格列酮用于CKD1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～5期患者用药经验有限，需谨慎用药。罗格列酮因增加心血管风险的安全性问题引起了国内外的警惕，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已严格限制其使用。
(5)仅一糖苷酶抑制剂：a–糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，适用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高的患者，可降低HbAlc 0.5％～0.8％，不增加体重且有减轻体重的趋势。主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，随着肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增加。阿卡波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。伏格列波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。
(6)二肽基肽争4(DPP–4)抑制剂：DPP–4抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰升糖素样肽–1(GLP–1)在体内的失活，从而增加体内GLP–1的水平。GLP–1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制来减少进食量。这一类降糖药由于上市较晚，缺乏临床用药经验，因此用于合并a①的患者时应酌情减量。DPP–4抑制剂降低HbA1c弱于其他胰岛素促泌剂。目前在国内上市的DPP–4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀。
西格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者时无需调整剂量；GFR在30～50ml/(min·1.73m2)时减量至50mg，qd；GFR＜30ml/(min·1.73m2)时用药经验有限，减量至25mg，qd。沙格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者时无需调整剂量，当GFR在30～49ml/(min·1.73m2)时减量；CKD4～5期患者禁用。维格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者时无需调整剂量，当GFR<50ml/(min·1.73m2)时禁用。
一项为期52周的随机、双盲试验评估了利格列汀的疗效及安全性。受试者为既往接受其他降糖药治疗的T2DM患者，GFR＜30ml/(min·1.73m2)，分别给予利格列汀或安慰剂，结果显示与安慰剂组相比，
利格列汀降低HbA1c达0.6％，但利格列汀组低血糖发生率高于安慰剂组。利格列汀用于CKD 1～4期患者时无需调整剂量，5期患者用药经验有限。需谨慎用药。
4．特殊人群的治疗：
(1)儿童和青少年T2DM合并CKD患者：在儿童和青少年T2DM合并CKD患者中，缺乏对高血糖、高血压和血脂异常治疗的相关数据。但是生活方式的改变(饮食、锻炼、减肥)对减少以上危险因素有益，因此对高血糖的起始干预应从改变生活方式开始。若生活方式干预不能控制血糖，应考虑降糖药治疗。尽管ADA推荐口服降糖药作为儿童和青少年T2DM患者的一线治疗，但其中仅二甲双胍被FDA批准用于10岁以上的儿童，其使用注意事项与成人相同。
(2)老年T2DM合并CKD患者：老年T2DM
合并CKD患者通常有多种合并症，尤其是心血管疾病以及认知功能障碍，因此应加强对多种危险因素的管理。对该类患者尤其应注意避免低血糖的发生，适当调整降糖目标，并视患者的具体情况而选用口服降糖药；应从小剂量开始逐渐增加剂量并注意观察患者的反应和可能的不良反应。
四、小结
我国T2DM合并CKD患者是一个数量庞大且不容忽视的人群，患者预后较仅有T2DM或仅有CKD患者更差。在临床实践中，应重视T2DM合并CKD患者口服降糖药的正确选择和规范使用。一旦GFR＜60 ml/(min·1.73m2)，大多数口服降糖药的药代动力学特征将会改变，低血糖及其他不良反应风险显著增加。
遵循指南可使降糖达标率显著升高，低血糖风险显著降低，且入院率和治疗费用均显著下降。因而，对于T2DM合并CKD患者的口服降糖药治疗，尤应重视指南推荐和规范应用。在临床实践中，T2DM合并CKD患者应监测血糖，依据患者的肾功能分期选择合适降糖药并调整剂量，以保证有效控制血糖的同时能够最大程度减少低血糖风险。
