糖尿病周围神经病—临床综述
摘要：糖尿病(DM)在世界范围内流行，其相关的神经病变花费巨大且致残性高。如何更好地诊断和治疗该种疾病越来越重要。诊断进展包括采用皮肤活检检测小的无髓神经纤维，以及在一次活检中同时检测小的无髓神经纤维和大的有髓神经纤维，治疗方法包括对糖尿病的治疗和缓解疼痛。
最近越来越多的证据表明1型和2型DM之间存在巨大差异，包括控制血糖预防神经病变。与2型DM患者相比，强化降糖治疗对于预防1型DM患者出现神经病变更为有效。代谢综合征对于2型DM患者神经病变的影响或可解释这种差异性。尽管已有许多治疗药物，但临床对神经病理性疼痛认识和理解不足，需进一步明确药物的优化和联合使用。
简介
随着糖尿病（DM）发病率增加，慢性糖尿病性周围神经病已成为一种常见的疾病。其能够检测且已有最佳证据级别的药物进行诊断和治疗。现在已有新技术能够直接观察到神经病理，而无需腓肠肌神经活检。随机对照临床研究增加了治疗药物的证据水平。理解1型和2型糖尿病之间的差异，包括代谢综合征的作用，可能有助于开发新的更有针对性的疾病治疗策略。
流行病学
糖尿病在欧洲患病率为8.5%，在美国为8.3%；在欧洲年治疗花费为1060亿美元，美国为1740亿美元。糖尿病最常见的并发症有糖尿病性感觉运动性多发神经病，在1型糖尿病中的发病率为10-54%；视网膜病变发生率为26.5%，肾脏病变为32%。2型糖尿病与之相似。与1型糖尿病患者相比，糖尿病性感觉运动性多神经病在2型糖尿病中出现的更早——大概有8%的患者在诊断的时候就已有神经病变存在。
1/3的糖尿病性感觉运动性多神经病的患者发展为痛性糖尿病性周围神经病，其在2型DM中发生率更高。与无痛性神经病变相比，其更加影响患者的身心健康和生活质量（QOL）。典型症状包括烧灼样，电击样疼痛或刺痛。触摸痛和痛觉过敏也是糖尿病性感觉运动性神经病的常见表现。其他的糖尿病性神经病变也可能出现疼痛，下文将详细叙述。
分类
糖尿病性感觉运动性多神经病以对称性肢体远端麻木，感觉异常或疼痛为主要特征。体检显示手套/袜套样感觉缺失，足趾的震动觉和本体觉受损，跟腱反射减弱或消失，下肢力弱或肌肉萎缩，导致足部异常，如弓状足或槌状脚趾。向心性分布进展的症状和体征不符合单神经支配或者皮节分布的特征。
2004年，美国神经病学会共识小组通过回顾文献制定了远端对称性多神经病的诊断标准，其中许多文献均评估了糖尿病性感觉运动性多神经病。他们提出当存在多种神经病理性症状（如疼痛，感觉异常，或麻木）以及多种神经病理性检查异常（感觉异常或反射消失），并经电生理检查证实时，诊断准确性最高。但未提供敏感性和特异性数据。他们同时指出多种症状和体征也可提供中等程度的诊断准确性。
该指南的最主要缺陷在于没有小纤维神经病的诊断，这在2型DM中很常见。欧洲神经病学协会联盟指出皮肤活检检测表皮神经纤维密度是糖尿病性以及非DM性小纤维神经病的一个敏感指标（未提供具体敏感性数据）。
2009年，多伦多共识小组更新了糖尿病性感觉运动性多神经病的定义。他们提出如下定义：“由于代谢性和微血管性改变所致的对称性长度依赖性感觉运动性多神经病，是长期暴露于高血糖和各种心血管危险因素之后的结果”。其进一步定义痛性糖尿病性多神经病为：“疼痛是DM患者外周感觉运动神经系统出线的直接的异常结果…症状通常为远端的，对称性的，多为夜间发作，患者会描述为刺痛，针扎样痛，深部痛，类似于电击或灼烧。”
该标准提出“可能的（possible）”神经病变定义为：神经病理性症状或神经病理性感觉检查异常，或反射异常。“很可能的（probable）”神经病变为满足以上三条中的两条。临床确诊的神经病变包括神经病理性症状外加检查的异常，包括神经反射异常，神经传导速度或神经活检异常。
小纤维神经病是痛性糖尿病性周围神经病的另一个亚型。累及直径较小的有髓或无髓纤维，导致疼痛，类似于“烧灼足综合征”的表现。多伦多共识小组定义“可能的”小纤维神经病为：小纤维受累的症状或体征，“很可能的”小纤维神经病额外需要腓肠肌神经传导检查感觉神经正常。“明确的”小纤维神经病在此基础上还需皮肤活检或感觉神经定量检查明确。需要指出的是，大部分糖尿病性小纤维神经病的患者均合并有大纤维受累，从而成为典型的糖尿病性感觉运动性多神经病。
痛性糖尿病性周围神经病的其他类型包括：腰骶神经根神经丛性神经病，单神经病，治疗诱导的神经病，多发性单神经炎（图1）。糖尿病性腰骶神经根神经丛性神经病表现为下肢近端非对称性疼痛和肌肉无力，也可见颈神经和胸神经亚型。腕管综合征是DM患者最常见的单神经病，其他常见的还包括尺神经神经病和股外侧皮神经神经病（感觉异常性股痛）。
图1.糖尿病患者神经病变的类型
治疗诱导的神经病的特征为血糖控制之后快速出现的疼痛和自主神经功能障碍，可出现在胰岛素和降糖药治疗之后，尤其是在1型DM患者中。糖尿病性多发性单神经炎是由于特定的多根神经进行性功能异常导致的疼痛，感觉缺失和肌肉无力。腓肠神经和尺神经最易受累，活检可见血管周围炎症浸润，支持免疫介导性的血管病变。
诊断性检查
糖尿病患者如出现麻木，感觉异常，疼痛，以及溃疡，平衡缺失，摔倒，感觉缺失所致损伤等情况可考虑诊断为糖尿病性感觉运动性多神经病，也可采用单纤维肌电图检查或者其他定量感觉测试明确。为增加诊断的特异性，在临床实践和研究中均要求至少具备一项诊断性检查的异常。其中最常使用的为神经传导的检查，有经验的临床技师操作时可靠性较高。
这些检查仅仅针对大的有髓神经纤维，最早出现的改变为腓肠感觉或运动神经传导速度减慢，F波潜伏期延长；随后会发生波幅降低，以及远端神经传导潜伏期延长。这些改变出现在1型DM血糖升高之后若干年出现，但在2型DM中可在糖尿病诊断前就出现。最近一项研究表明严格控制血糖可改变感觉运动性多神经病的自然病程。
另一项常见的临床和研究方面诊断性检查是采用不同重量和硬度的单纤维检测压觉和轻触觉。单纤维检查的方法是将单根纤维置于一个部位（通常是大足趾的背部），尽管多个部位检测会更可靠和敏感。单纤维检查和振动觉阈值检测均可以可靠地明确有足部溃疡，感染或截肢的高危风险。
过去神经的组织学评估局限于整个神经活检，通常为腓肠神经。这种方法通常不用于诊断性检查，因为操作存在不良反应，包括足外侧的疼痛综合征。此外，神经活检极少用于研究中，因为其不能在相同部位进行重复，限制了其作为终点指标应用于纵向研究中。腓肠神经活检通常显示异常——包括有髓神经纤维密度减少，轴索肿胀，节段性脱髓鞘，即使是当体征很少或没有时，也会看到上述病理改变。
下肢有毛区皮肤活检也是一项敏感和可靠的诊断方法，其采用免疫染色后，对皮肤内C类无髓神经纤维进行定量检测（皮肤内神经纤维密度）。这种方法更多关注于疾病的无髓小神经纤维的受累，对于小纤维神经病的患者尤其重要，这些患者大神经纤维一般不受累，因此神经传导检查正常。纵向研究显示在2型DM或者DM前期，在出现大的有髓神经纤维异常之前就可见C类纤维的异常。
这种皮肤活检的主要缺点在于不能检查到有髓神经纤维的情况。无毛区皮肤活检，如手掌或足底，则克服了这个缺陷，能够更精确检测远端有髓神经纤维的密度。这种方法显示与疾病严重程度相同的2型DM患者相比，1型DM患者有髓神经纤维受累更明显。
其他的诊断学方法还包括各种神经病变的评分，比如密歇根糖尿病神经病变评分，总体神经病变评分以及下肢神经病变损害评分。大部分评分包括反射，振动觉，单纤维感觉，足趾背伸和跖屈的力量，以及针刺觉。这些评分大部分是基于大的有髓神经纤维的功能。但有一项评分例外，即犹他州早期神经病变评分，加大了针刺觉减弱或消失这一项比分的权重，并且将触摸痛（由小的有髓神经纤维和无髓神经纤维介导）纳入评分考虑范围。
也可以采用神经病理性症状筛查问卷，不包括体格检查的结果。比如密歇根神经病变筛查工具，其敏感性为40%，特异性为92%。这些问卷主要包括有关疼痛，感觉丧失，触觉痛常见表现以及远端自主神经功能损害的问题。
临床和研究中也常采用感觉定量检查。最常见的是振动觉和温度觉检测。该检查不像其他的临床检查那样有用，因为这些检查主观性较强，依赖患者的配合程度，有些没有神经病变的患者也会表现为异常。然而，感觉定量检查比神经传导检查更敏感，高度依赖研究人群。不像神经传导检查，该项检查用于检测C类无髓神经纤维的功能。
另外在研究中用于定量评估C类神经纤维功能的诊断方法还包括量化催汗轴突反射试验（QSART），定量检测直接和间接的轴突反射以及sudoscan技术，后者是用于定量检测支配汗腺的C类促泌汗神经纤维。激光多普勒耀斑成像适用于检测支配表浅小动脉的缩血管C类神经纤维，在DM和DM前期的神经病变的患者中均可见到异常。
重要的患者预后指标
患者关注的重要的预后指标包括疼痛减轻，药物不良反应以及生活质量（QOL）。HRQOL是一个用于外周神经病变的健康相关QOL评估工具，研究显示症状的严重程度与QOL更相关，而不是电生理检查或者是体格检查。通用的QOL评估工具，比如诺丁汉健康量表（NHP），疾病影响量表（SIP）也可用于评估疾病治疗疗效。
此外，还开发了几种用于痛性糖尿病性周围神经病临床研究的QOL评估工具，包括28-97个条目，评估疼痛，日常生活活动障碍，自主神经症状，性功能以及特异性感觉和运动症状。
患者QOL下降的因素包括疼痛，平衡功能和活动能力受损，经常跌倒等。疼痛本身对QOL也有很大影响，包括睡眠质量，情绪，体力以及活动能力。在糖尿病的并发症中，其对于患者QOL的影响仅次于截肢。需要更进一步研究证实是否治疗痛性糖尿病性周围神经病可改善DM患者的QOL。
预防
糖尿病性感觉运动性多神经病的治疗主要是预防性和症状性治疗。治疗糖尿病是最主要的预防神经病变的方法。多项2型DM患者的大型临床研究显示强化降糖治疗仅小幅度延缓神经病变的发生，而meta分析显示其没有延缓效果；这与其他几项在1型DM患者中进行的临床研究显示强化降糖治疗明显获益的结论相反。
压迫性单神经病在糖尿病患者中也很常见，因此也有支持采用多种外科松解术治疗。然而，仅在非对照性病例系列报道中才发现支持外科干预的数据，没有安慰剂对照的临床研究，因此目前尚不推荐该种治疗方法。一些非随机的临床研究显示通过外科手术可显著改善腕管综合征以及尺神经卡压综合征。
症状性治疗
痛性糖尿病性周围神经病治疗中缓解疼痛的药物分为三大类：抗癫痫药，影响去甲肾上腺素再摄取的抗抑郁药，以及非特异性镇痛药，如阿片类（图2）。普瑞巴林，度洛西汀及他喷他多是美国FDA唯一批准的治疗药物，度洛西汀还获得了欧盟的批准。他喷他多作用机制独特，其有双重机制，包括阿片µ受体的激活和抑制去甲肾上腺素再摄取。
图2. 神经病理性疼痛的治疗药物
抗癫痫药物
除了普瑞巴林，加巴喷丁是唯一一个证实有治疗效果的抗癫痫类药物，其作用机制类似于普瑞巴林：与含有α2δ亚单位的后角钙离子通道结合，减少神经递质释放。两者疗效相当，但加巴喷丁仅获得了英国的上市批准。除此之外，其他的抗癫痫药物疗效有限。
托吡酯在II期临床研究中表现良好，但III期研究显示无效。拉科酰胺，奥卡西平以及拉莫三嗪的安慰剂对照研究结果尚不明确，没有卡马西平的安慰剂对照研究。丙戊酸钠在2项研究中显示有效，但由于其不良反应和安全性问题，大部分临床医师可能不会选用。
抑制去甲肾上腺素再摄取的抗抑郁药
这些药物显示一致性的治疗获益，其NNT为2.1-5.5，可缓解50%的疼痛。阿米替林，去甲替林和其他三环类抗抑郁药物具有一日一次的优势，而且价格便宜；但也有严重的副作用，包括体位性低血压，便秘，嗜睡，勃起功能障碍等。新一代5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）文拉法辛和度洛西汀治疗有效。
阿片类药物
这些药物有明确的疗效。安慰剂对照研究显示羟考酮，硫酸吗啡，曲吗多以及他喷他多显示改善患者疼痛。阿片类药物重要的缺点包括：耐受性，撤药综合征以及滥用的风险。此外，还需要通过电子系统监测药物的使用，进行药物尿检等。
硫辛酸
一项系统综述发现硫辛酸或可帮助糖尿病神经病理性疼痛的患者缓解疼痛，改善神经病变；其可能的作用机制是强效的抗氧化作用以及减少谷胱甘肽含量。该综述中包含的大型临床研究，SYDNEY, ALADIN及SYDNEY2等均显示药物治疗获益。HATHAN1研究显示使用硫辛酸600mg/日可改善神经病变评分，可能延缓疾病进展。然而，疼痛评分并不是该研究的主要终点，其对疼痛也仅有中度的缓解作用。
局部/外用治疗
局部治疗作用有限，主要是因为缺乏安慰剂对照的临床研究，以及出现不良反应。辣椒素乳剂获批用于局部缓解神经病理性疼痛，但许多患者因初次使用时可能出现疼痛而不能耐受。利多卡因乳剂或贴剂能用于局部的疼痛，但对于弥漫性疼痛治疗欠佳。
许多药厂生产含有加巴喷丁或阿米替林的乳剂，通常也加用了氯胺酮用于控制疼痛。这些乳剂通常不能被报销，而且没有疗效的安慰剂对照研究。但对于合并许多内科疾病的患者，这些外用治疗可能会有帮助，因为可减少药物的相互作用。
非药物治疗
两项非随机的临床研究发现体育锻炼可改善疼痛以及神经纤维密度。另外一些非药物治疗的方法包括透皮神经电刺激，电磁刺激，脊髓刺激，脑深部电刺激，低水平的激光治疗以及按摩等，但所有这些都没有证实有效，无有关针灸的安慰剂对照研究。
治疗证据小结
证据支持使用阻断钙离子通道的抗癫痫药物，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及三环类抗抑郁药物作为缓解神经病理性疼痛的一线用药（图3）。当多种一线药物单独或联合使用无效时可考虑阿片类药物治疗。几乎没有证据比较这三类药物的使用优先顺序。
目前由于缺乏对疼痛，治疗不良反应和QOL的标准评估，因此治疗证据还十分有限。另外需要进行更长期的研究，评估药物治疗何时和如何停药，药物经济学研究也越来越重要，因为医疗资源有限。
图3. 痛性糖尿病性周围神经病治疗流程图
指南及推荐
美国糖尿病协会指南推荐对2型DM患者在诊断之初，1型DM患者在诊断后5年进行糖尿病性运动感觉性多神经病进行筛查，然后每年一次。特别地，指南还推荐对患者进行床旁筛查检查，包括针刺觉，振动觉，单纤维压觉以及踝反射的评估。国际糖尿病联盟（IDF）推荐对振动觉，非伤害性针刺觉或单纤维感觉进行检查，并寻找神经病变的原因，包括酗酒，维生素B12缺乏，肾脏疾病，固有的神经病变，血管炎或者慢性脱髓鞘等。
美国糖尿病协会推荐临床医师行足部的检查，除了感觉检查以外，有无畸形，切口，溃疡，伤口等。推荐检查远端的动脉搏动，如果考虑周围性动脉病的时候需要测量踝臂指数。此外，他们还鼓励DM患者每日检查自己的足部并穿着支持性的鞋类。
和患者的沟通
需要与患者进行讨论的重要问题包括对于基础糖尿病的治疗和伴发疼痛的管理，需要强调饮食和锻炼的重要性，如果这两者仍不够，还需要采用口服降糖药物和胰岛素，需要向患者解释这些治疗可能的不良反应。在治疗疼痛方面，需要和患者讨论哪种药物具有最佳的治疗证据，考虑每一种药物对于合并疾病的作用，使其不良反应最小化，并考虑患者的花费。
另外需要讨论的重要问题包括摔倒，足部溃疡，截肢发生的风险。DM神经病变的患者发生摔倒的风险增加2-3倍，导致骨折和其他损伤；对足部畸形进行矫正治疗评估以及辅助步行工具可预防摔倒。足部护理和临床评估可减少足部溃疡和截肢发生的可能性。此外，医生也应该对患者进行戒烟限酒的宣教，并关注患者维生素B12缺乏的情况（可能与二甲双胍使用相关）以及抑郁的发生。
面临的挑战
长期以来，我们都认为血糖升高是DM患者发生神经病变的主要驱动力。然而，越来越多的证据表明1型和2型DM患者对于强化降糖治疗的反应不一致，1型DM患者采用降糖治疗对预防神经病变更有效，这表明两者发生神经病变的机制不完全一致。
在2型DM中，代谢综合征对神经病变的影响可能更为重要。两项独立的横断面研究显示代谢综合征与神经病变相关，其他的研究显示了代谢综合征的组成部分——高血压，肥胖，HDL水平下降以及高甘油三酯血症等与神经病变的相关性。
待解决的问题和新的治疗研究
需要进一步明确痛性糖尿病性周围神经病的发生机制，以便开发疾病修饰治疗方法，包括但不限于以下方面：氧化应激，炎症以及改变基因表达。越来越多的证据也表明炎症和葡萄糖代谢产物（比如甲基乙二醛）对于疼痛的发生也很关键。如前所述，我们应该进一步关注1型和2型糖尿病在发生神经病变方面的差异，未来的研究应该调查代谢综合征及其组成部分分别对DM神经病变的影响。
最近出版的循证医学指南明确了将来研究的一些方向。首先，其指出目前缺乏I类研究来评估疼痛药物的疗效；此外，缺乏疼痛，QOL，身体功能方面评估的标准化量表，需要进行头对头或者联合治疗的研究。糖尿病性运动感觉性周围神经病是一种慢性疾病，因此也需要更长期的临床研究。最后，需要对药物的不良反应和成本效益有更好的认识。
