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网友[dongliangli ]：

细胞移植治疗肝功能衰竭的现状及存在的问题

研究现状

    细胞移植治疗肝功能衰竭主要包括：原代肝脏细胞移植治疗及肝脏干细胞肝脏移植治疗。原代肝脏细胞移植治疗技术开展较早，但近年随着细胞分离、冻存、复苏等技术的进步，细胞数量、活力及应用后效果有所提高。肝脏干细胞基础研究近年不断取得进展，在干细胞来源、体外扩增、诱导与分化等环节取得不少成绩。近期英国、美国、国内北京302医院，北京军区总医院肝病研究所等单位在细胞移植临床治疗重肝肝衰竭领域都进行了一些重要探索并看到一些好的苗头，值得关注。

存在问题

    无论原代肝细胞移植还是肝脏干细胞治疗重型肝炎肝衰竭，都面临以下突出的问题：
（1）肝功能衰竭多发生于慢性终末期肝病，而此时患者肝脏的结构及组织学都遭到严重破坏，移植细胞细胞能否在这样的环境下定居或存活？值得怀疑，这也是种子和土壤的关系，且不谈种子是否优良，没有合适的土壤种子很难成活；
（2）重肝肝衰竭病情进展速度很快，而移植的细胞定居、分化、发挥功能要有一定周期，两者之间存在的时间差；
（3）重肝肝衰竭时需要的功能支持与有限的外来细胞能能否提供足够的支持；
（4） 重肝临床病情的错综复杂对细胞移植后作用评价的影响。

网友[xinjidechun]：

    先说一下正面的，应用干细胞治疗疾病较传统方法具有很多优点：低毒性（或无毒性），一次药有效； 不需要完全了解疾病发病的确切机理； 还可能应用自身干细胞移植，避免产生免疫排斥反应。

    再说一下不利的，利用胚胎干细胞治疗疾病有广泛的应用前景，但是干细胞应用在欧美却受到社会伦理学的制约，并且在实际应用中还不能避免免疫排斥。个人认为，其潜在的危害，也是不容忽视，如果移植的干细胞出现不死性，怎么办？谁能保证不发生？特别是在肿瘤干细胞理论提出后。

网友[dongliangli ]：

    parrot战友的所言极是。肝脏不是一堆细胞堆积就可以完成其生理功能。功能和结构是密切相关的。就重肝肝脏的病理特点而言，移植细胞很难形成与正常肝脏结构特点相似的组织学特点。肝细胞移植治疗可能与人工肝一样只能是一种过渡治疗。其结果如何主要取决于肝脏破坏的程度和肝细胞再生的能力以及是否合并严重的并发症等。

网友[鸿儒]：

    关于肝细胞移植治疗肝病的研究。国内外均有不少探索。美国的一项研究是这样的：美国科研人员正在试验的肝细胞移植技术，可使等候肝脏移植的病人暂时保住性命，甚至不须接受移植手术便可康复。这项新技术是，把健康人的肝细胞注入负责肝或脾脏功能的血管中，使用X光或超声波把导管引进适当位置。研究人员曾对17名病人进行了肝细胞移植手术,虽然有7人死亡，但生存者中包括一名刚出生一天、因脐带感染肝病的婴儿,另一名35岁妇女则在进行肝细胞移植后，甚至不须移植肝脏便已康复。一名肝脏基因出问题的11岁的病人，接受细胞移植之后两年仍活着。在死亡的7人中，有的是在移植器官后因并发症或患上急性病而死亡，有的在等候移植器官期间，脑部早已受损。

网友[lihai1999 ]：

    最近的一次肝病会议上，骆老教授展示一张重型肝炎的病理片子，说道可以看到广泛的肝脏细胞增生，并同时伴随肝细胞大面积坏死，指出一种聚集成团的肝脏细胞，胞质淡染，是产生AFP的细胞，他说重型肝炎患者肝脏中充满了肝干细胞，不用促肝细胞生长素。但临床实践确实发现AFP的预后意义，是否临床这些AFP低下的患者需要干细胞移植呢？

网友[dongliangli]：

    儿童慢性乙肝的抗病毒治疗问题，应该说目前还存在很大争议。我自己这方面的经验不足。下面谈一谈自己对儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一些认识与大家一起交流一下看法。希望起到抛砖引玉的作用，请大家就此话题展开讨论。

1. 儿童慢性乙肝也应该积极抗病毒治疗。国内302医院等单位，对儿童慢乙肝研究发现：有很多肝功正常的孩子，而肝穿结果提示肝脏的炎症和纤维化程度都很严重（张鸿飞教授报告）。如果能抗病毒治疗可能会阻止肝纤维化或肝硬化的发生。所以，临床上发现肝功异常再抗病毒治疗的观点，可能并不太合适，动员患者“肝穿”组织学检查很有必要。

2. 抗病毒药物的选择：最好使用干扰素，慎用核苷（酸）类似物。（这一观点是引用我导师缪晓辉教授的，我完全赞同）有人主张给16岁以下儿童甚至学龄前儿童，服用核苷酸类似物更有甚者，为了降低母婴垂直传播的危险性提倡给妊娠妇女服用核苷（酸）类似物。国内有专家在学术会议报告给幼儿使用核苷类似药是安全的，有关产品也声称对儿童安全。这些是不是缺乏慎思的行为？我们不能忽略一个事实，核苷类似物是可以取代或嵌入基因序列的，这也是干扰乙肝病毒复制的机制之一，那么为什么不考虑此类药物有可能干扰人类基因组，包括线粒体基因的合成呢？儿童尤其是幼童处于生长发育期，基因复制处于活跃状态，一旦发生核苷类似物对正常基因核苷的取代将会造成什么后果呢？现有的临床试验是否有足够的证据（数据）表明这类药对儿童是安全的？笔者迄今不敢使用核苷类似物治疗幼年慢性乙型肝炎患者。我认为，对核苷类似物是否有可能阻碍幼儿发育、导致宫中胎儿畸形和潜在的致癌作用还需要进一步观察，因此在幼儿期使用核苷类似药物是不合适的，更不应该用于妊娠妇女。干扰素毕竟是从人的基因克隆后表达获得的物质，应该更安全，即使是它的副作用，绝大多数是可逆的。

网友[decktown ]：

    我认为抗病毒治疗后血清HBeAg消失、HBeAb检出的过程主要是由于病毒复制水平下降、HBeAg分泌减少所致，在此过程中患者体内HBeAb的绝对量并没有实质上的变化。只是由于病毒复制水平减低、HBeAg分泌入血清的量减少，能够“中和”、“封闭”HBeAb并掩蔽HBeAb使之不能被免疫学方法检出的HBeAg量减少，使得原本就存在的HBeAb能够被检出，这就是“HBeAg血清转换”的本质意义。

    根据这样的理解，“HBeAg血清转换”只是抗HBV治疗的一个近期目标，而不是治疗终点；实现了HBeAg血清转换的患者应该继续抗病毒治疗，谋求更进一步的治疗效益。

网友[yangjundr ]：

    抗病毒治疗目前应该是乙肝治疗的主流方案，但是，对抗病毒药物所导致的病毒变异的风险评估，可能才真正是肝病医生所关注的。真正什么样的患者才适合抗病毒治疗。到目前为止全世界对抗病毒治疗的大样本回顾性研究报告有几份？其诱发的病毒变异所导致的肝病加重的危害是否只是小概率事件？ 对于一个30-40岁的患者进行长期的抗病毒治疗（如5年以上）其预后与未经抗病毒治疗者之间有没有显著差异？病毒变异之后的治疗能否敬爱能够肝病损害维持在可接受的范围之内？等等诸如此类的问题可能才是我们真正应该考虑的问题！

网友[sungoderer ]：

    个人认为，只要有病毒就有必要抗病毒，关键要看怎么抗病毒，时机的把握，中药还是西药，干扰素还是核苷类，对不同的人种、年龄段、性别我认为抗病毒效果各不相同，本人在临床选择辨证论治结合部分抗病毒中药对部分肝功能正常妇女（35－45）进行治疗，效果非常显著。个人陋见，重在参与，呵呵。

网友[jeasonmwj ]：

    在临床上我们不难见到有些乙肝病人既往肝功能正常，首次发病时肝穿病理检查已发展至肝硬化，或严重肝纤维化，这证明ALT正常情况下，肝组织内仍然可以存在炎症和纤维化。因此不能以ALT高作为抗病毒的指正，肝穿检查仍然是非常必要的。

网友[老谭]：

    感谢dongliangli 为我们提供这期很有价值的讨论，说实话，这些问题不仅是我们关心的，也是目前所有从事这一领域工作者的困惑。上面这么多问题，选一二个知道得多些讨论下：

1. ALT正常的慢性乙型肝炎要不要抗病毒治疗？如果要抗病毒如何选择药物？
    指南虽然有明确结论，但从目前看，不见得完全正确。要分E抗原阳性和阴性分别讨论，E抗原阳性的慢性乙肝，如果ALT正常,越来越多的证据表明不需要抗病毒治疗，甚至都不需要进行肝穿刺检查。E抗原阴性的慢性乙肝受到越来越多的重视，由于其较E抗原阳性慢性乙肝高几倍的肝硬化和HCC发生率，还有ALT的反复异常和正常交替，现在抗病毒的适宜征主张扩大。ALT正常如组织学检查G2或knodell4分以上主张抗病毒；ALT异常如组织学检查G2或knodell4分以下还是主张抗病毒；ALT反复异常如HBV-DNA小于10的4次方还是要抗，以上建议均有循征证据支持，可见E抗原阴性的慢性乙肝抗不抗病毒已不能单纯以ALT为标准了。关键用干扰素还是ADV，ETV？有争议，一组多中心数据显示，PEG-IFN对E抗原阴性的慢性乙肝治疗有效，关键SVR很高,ADV，ETV虽然HBV-DNA抑制率低，但SVR较低，没有治疗终点。下面一张图是ETV治疗ALT小于1.3正常值的HBV-DNA抑制率，与高倍差异并不大。

网友[hzxlovesyl ]：

    儿童慢性乙肝是否应该积极抗病毒治疗，确实困惑。慢乙肝患者是存在一定比例可以自身清除HBV。儿童期一般处于免疫耐受状态，如果出现肝功异常，是否有存在自清免疫清除可能？当然，不管肝功异常与否，肝穿是较准确的抗病毒指征，但大部分父母无法接受肝穿检查。

    在这种情况下，个人主观以为：若肝功正常儿童，无肝癌、肝硬化等严重慢性肝病家族史（虽有家族史，但家簇成员病情相对平稳），建议动态观察;反之建议抗病毒。若首次出现肝功异常，建议常规保肝（不用降酶药），以待患儿有机会自身清除;若反复肝功异常，建议抗病毒。

    抗病毒上个人认为干扰素首选。儿童多处于免疫耐受状态，免疫系统仍未完全发育成熟，与成人有着显著不同：1）儿童期树突状细胞相对不成熟，其表面HLA-ABC、HLA-DR、ICAM-1表达低下。2）新生儿期及婴幼儿早期延续了宫内Th2反应占优势的免疫倾向：IL-4分泌水平较高， IL-12、IFN降低。3）儿童时期胸腺仍处于旺盛状态。因此，儿童时期慢性HBV感染的免疫特点与成人未必相同。目前对HBV宫内感染免疫失败儿童（HbsAg、HbeAg、HBV-DNA均阳性）研究发现，患儿不仅存在Th1型反应低下，同时还存在Th2型细胞因子反应低下。与成人不大相同。因此，在儿童生长发育过程中，机体免疫逐渐成熟，干扰素通过提高机体免疫功能，有可能存使HBV完全清除可能。使用核苷类，疗程长，治疗终点不明确，有无潜在不良影响，目前不清楚，个人不支持用。上述纯属个人观点。

    另，国内302医院在小儿抗病毒方面走在前列。国外亦有一项应用干扰素治疗慢乙肝儿童报道，发现：5岁以下儿童抗病毒，疗效高于5岁以上儿童。是否预示着早期打破免疫耐受或无能，可提高抗病毒疗效。

网友[dongliangli ]：

    Run战友：从您介绍情况来看，这个病人治疗很不正规，药物使用和停止随意性较大，当前的抗病毒治疗使用的是阿德福韦，用药后患者血清病毒量有所下降，肝功能正常，说明治疗有效。建议继续应用，至于用到什么时候停药，对于核苷（酸）类似物治疗终点（何时可以停药）这个问题仍有争议，，《慢乙肝防治指南》建议对于HBeAg 阳性的慢性乙肝，HBeAg血清转换，经监测2 次 （每次至少间隔6 个月），仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。也有不少专家建议只要没有出现禁忌的情况可以长期应用。由于您介绍的这个病人还面临怀孕问题,出现HBeAg血清转换和HBV DNA 捡出不到后可以考虑停抗病毒药观察。

    关于何时可以怀孕的问题，现在服用核苷类似物不能怀孕，核苷类似物可能对胚胎有影响。最好是在停止抗病毒治疗3个月以后，且肝功能正常再怀孕对胎儿比较安全。怀孕后在妊娠第7个月和第8个月时给孕妇分别注射HBIG400单位，胎儿出生后24小时内给胎儿注射乙肝疫苗5微克和HBIG200单位，然后分别于出生后1个月、6个月再强化注射乙肝疫苗的第2和第3针，抽血检查抗－HBs。以上意见供参考。

编辑：蓝色幻想