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4.3.1.2.1. 利尿剂
    利尿剂可以抑制肾小管特定部位对钠或氯的重吸收，减轻心衰时的钠潴留。丁脲胺、速尿和托噻咪作用于亨利氏袢（因此被称为袢利尿剂），而噻嗪类、美托拉宗和保钾利尿剂（如螺内酯）作用于肾小管远端[148,149]。这两类利尿剂的药理作用不同。袢利尿剂可以使滤过钠增加20%-25%的分泌，增加自由水清除率，维持利尿功能，除非肾功能严重受损。相反，噻嗪类利尿剂仅使滤过钠增加5%-10%，减少自由水清除率。肾功能受损（肌酐清除率小于每分钟40毫升）将丧失其疗效。因此，袢利尿剂适用于大多数心力衰竭病人，而噻嗪类更适用于合并高血压、轻度水潴留的心衰病人，缘于其有更持久的抗高血压效应。

    利尿剂在心力衰竭治疗中的作用 对照研究显示利尿剂可以增加尿钠排泄并减轻心力衰竭体液潴留病人的体征[150,151]。在这些短期研究中，利尿剂可以降低颈静脉压、肺充血、外周水肿和体重，这些变化在开始治疗后数天即可出现。中程研究显示，利尿剂可以改善心脏功能、症状和心力衰竭病人的运动耐量[152-154]。尚无利尿剂治疗心力衰竭的长期研究，其对发病率和死亡率的影响尚不清楚。

    心力衰竭病人使用利尿剂时，以下几点应当注意：
1. 利尿剂缓解心力衰竭症状较其它药物迅速。利尿剂可以在数小时或数天内缓解肺部和周围水肿，而洋地黄、ACEI或β-受体阻滞剂的临床作用可能需要数周或数月才能变得明显[155,156]。

2. 在治疗心力衰竭的药物中，利尿剂是唯一可以控制液体潴留的药物。尽管洋地黄和低剂量的ACEI可以增加尿钠排出，很少有心力衰竭和液体潴留病史的病人可以不使用利尿剂而保持钠平衡。试图使用ACEI代替利尿剂治疗可导致肺和外周水肿。

3. 利尿剂不能单独用于心力衰竭阶段C的治疗。即使利尿剂可有效的控制症状和体液潴留，单独使用利尿剂不可能长期保持心力衰竭病人的长期稳定[154]。联合使用利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂可降低临床失代偿的危险[157]。

4. 适当使用利尿剂是采用其它药物治疗心力衰竭的基础。利尿剂剂量太小可能引起体液潴留，这将削弱对ACEI的治疗反应并增加使用β-受体阻滞剂的危险[158]。相反，过量使用利尿剂将使体液过少，增加使用ACEI和血管扩张剂时发生低血压的危险[158,159]。以及使用ACEI和ARBs时发生肾功能不全的危险[160]。合理使用利尿剂是治疗心力衰竭的基石。

利尿剂治疗的实际应用

病人选择 利尿剂应当用于所有有体液潴留证据的病人以及大多数曾有体液潴留史的病人。利尿剂应当与ACEI和β-受体阻滞剂联合应用。心力衰竭病人很少可以不使用利尿剂而维持干体重。

起始和维持治疗 心力衰竭治疗最常用的袢利尿剂是速尿，但有些病人对该类利尿剂中其它药物反应较好（如托噻咪），因为这些药物吸收更好，持续时间更长[161,162]。在心力衰竭门诊病人中，利尿剂起始剂量通常较小，逐渐增加剂量直到尿量增加，体重减轻，通常为每天0.5-1.0kg。可能需要进一步增加利尿剂剂量或使用次数以维持利尿剂的疗效和体重下降。治疗的最终目标是消除体液潴留的体征，如：颈静脉压升高和外周水肿，利尿剂通常与中度饮食食盐（3-4g每日）控制相结合。

如果出现电解质失平衡，应当进行纠正，并继续使用利尿剂。如果在达到治疗目标前出现低血压或氮质血症，应当减缓利尿速度，但在消除体液潴留前不能停药。只要病人没有症状，即使出现轻至中度的低血压或肾功能异常也不要停药。过分担心低血压和氮质血症可能导致利尿剂应用不足，水肿难以控制。持续的容量超负荷不仅造成症状难以控制，而且会影响其它治疗心力衰竭药物的疗效和安全性[163]。

一旦体液潴留得到缓解，应当使用利尿剂维持并预防容量超负荷的复发。可以使用固定剂量的利尿剂，但也需定期进行调整。多数情况下病人可以根据每日体重变化进行调整，体重增加或减少超过一定范围既可调整剂量。

病人对利尿剂的反应与药物的浓度以及药物进入尿液的时间有关[148,149]。轻度心衰病人对低剂量的利尿剂就反应良好，因为此时利尿剂可迅速从肠道吸收并分布到肾小管。然而，随着病情的进展，肠道水肿和低灌注会延缓药物的吸收，肾灌注和肾功能的降低会影响药物的分布和对药物的反应[164-166]。结果，心衰的临床进展表现为所需利尿剂剂量的增加。

如果病人摄入食盐量很大，或使用影响利尿剂疗效的药物（如非甾体抗炎药，包括环氧化酶-2抑制剂）[133,134,67]或肾功能及肾灌注明显受损时[161]，对大剂量的利尿剂也反应不好。病人出现利尿剂抵抗后可以使用静脉注射利尿剂（包括连续静脉输注）[168]，或联合使用两种或两种以上利尿剂（如速尿和美托拉宗）[169-172]，或同时使用利尿剂和增加肾血流的药物（如正性肌力药物）[172]。

治疗的危险性 利尿剂治疗的主要不良反应包括电解质和体液的丢失，以及低血压和氮质血症。利尿剂也可引起皮疹和听力障碍，但其通常发生在特异质的病人或使用剂量非常大时。

利尿剂可引起重要离子（钾和镁）的丢失，引起病人严重的心律失常，特别是在应用洋地黄治疗时[173]。两种利尿剂合用时可以增加电解质丢失的危险。电解质的丢失可增加钠向肾小管远端的输送及与其它离子的交换，这一过程主要受肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响[149]。钾丢失可以通过短时间的补充钾制剂得到纠正，严重时尚需补充镁[174]。同时使用ACEI或联合使用保钾制剂（如螺内酯）可防止大多数使用袢利尿剂治疗的心力衰竭病人的电解质丢失。当使用这些药物时，不需要长期口服补钾剂，否则还可能有害。

过量使用利尿剂可降低血压并损害肾功能和运动耐量[158-160,175]，但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的结果，此时若减少利尿剂的使用则可能加速心力衰竭的恶化。如果没有体液潴留的体征，低血压和氮质血症可能与容量不足有关，减少利尿剂可能缓解。如果有体液潴留的体征，低血压和氮质血症则可能与心力衰竭恶化和周围有效灌注压低有关，这是一种不良的临床预兆，其处理措施将在阶段D部分讨论。

表4和表5介绍了慢性心衰治疗中口服及静脉利尿剂的使用建议。

表4 慢性心力衰竭合并液体潴留治疗中推荐使用的口服利尿剂
 

药物	起始剂量（日）	最大剂量（日）	作用时间
袢利尿剂   丁尿酸   速尿   托塞米	0.5-1mg, 1-2次 20-40mg,1-2次 10-20mg,1次	10mg 600mg 20mg	4-6h 6-8h 12-16h
噻嗪类利尿剂   氯噻嗪   氯噻酮   氢氯噻嗪   吲哒帕胺    美托拉宗	250-500mg,1-2次 12.5-25mg, 1次 25mg,     1-2次 2.5mg,    1次 2.5mg,    1次	1000mg 100mg 200mg 5mg 20mg	6-12h 24-72h 6-12h 36h 12-24h
保钾利尿剂   阿米洛利   螺内酯   氨苯喋啶	5mg,       1次 12.5-25mg,  1次 50-75mg,   2次	20mg 50mg 200mg	24h 2-3天 7-9h
序列肾单位阻断剂   美托拉宗   氢氯噻嗪   氯噻嗪（IV）	2.5mg-10mg, 1次, 加袢利尿剂 25-100mg,  1-2次, 加袢利尿剂 500-1000mg, 1次, 加袢利尿剂

 
表5 重度心力衰竭治疗中静脉利尿剂的应用 

药物	起始剂量              最大单次剂量
袢利尿剂 丁尿酸  速尿  托噻米	1.0mg                    4-8mg   40mg                   160-200mg  10mg                    100-200mg
噻嗪类利尿剂  氯噻嗪   序列肾单位阻断剂 氯噻嗪  美托拉宗  静脉注射 丁尿酸   速尿  托噻米	500mg                  1000mg                          500-1000mg IV，1-2次   加袢利尿剂一次；每天可多次应用    2.5-5mg PO， 1-2次/日，加袢利尿剂                     1mg IV  负荷量，继以0.5-2mg/h 静注    40mg IV 负荷量，继以10-40mg/h 静注   20mg IV 负荷量，继以 5-20mg/h 静注

4.3.1.2.2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂
ACEI、ARBs和醛固酮受体拮抗剂可以从多个部位对肾素-血管紧张素-醛固系统（RAAS）进行抑制。ACEI在心衰治疗中的作用得到最为广泛的研究，不仅对心衰治疗有益，而且冠心病和其它动脉粥样硬化性血管疾病以及糖尿病肾病均可从ACEI治疗中获益。在慢性ACEI治疗过程中，可产生逃逸现象，部分是由于从其它途径产生的血管紧张素增加，使血管紧张素恢复到正常水平，这种情况下使用ARBs和醛固酮受体拮抗剂可获得更多益处。

4.3.1.2.2.1. 血管紧张素转化酶抑制剂
目前尚不清楚ACEI在心衰治疗中的效果是否是仅仅通过抑制血管紧张素II而产生的，因为除抑制RAS系统外，ACEI还可增强激肽的活性以及激肽介导的前列腺素的生成[176-178]。在心衰实验模型中ACEI抑制心肌重构的作用较ARBs更强[179-182]，而且这种有益作用在同时使用激肽受体阻滞剂时被削弱[179,181]。在30个安慰剂对照的临床研究中超过7000名心力衰竭病人参加了对ACEI在心力衰竭治疗中作用的评价[183]。所有这些研究入选的病人均有收缩功能不全（EF＜0.35-0.40），并已应用利尿剂治疗，用或没用洋地黄。这些研究包括各种病人，如女性和老年人，以及各种原因和程度的左室功能不全病人。然而，收缩功能正常的病人，低血压（收缩压低于90mmHg)或肾功能受损(血清肌酐大于2.5mg/L）的病人没有入选或仅占很小比例。分析结果显示，ACEI可以缓解症状、改善临床状态和病人的一般状况[184-195]。另外，ACEI可以降低死亡危险以及死亡或住院的联合危险[193-195]。有轻度、中度或重度心衰症状的病人，不论有无冠状动脉疾病，均可从ACEI治疗中获益。