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ACEI的临床应用

病人的选择 所有左室收缩功能障碍所致的心力衰竭病人都需应用ACEI，除非有ACEI的禁忌症或不能耐受治疗。由于ACEI对提高生存率有益，应当尽早开始使用并坚持治疗。

通常，ACEI与β-受体阻滞剂合用。当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人不能使用ACEI，因为利尿剂可以维持钠的平衡，预防周围和肺水肿的发生[154]。ACEI的使用优于ARBs或直接血管扩张剂[194,196]。不能使用ACEI的情况包括以往使用ACEI曾发生过威胁生命的不良反应（血管性水肿或无尿肾功能衰竭）及妊娠的病人。如果血压较低（收缩压小于80mmHg）、血清肌酐升高（高于3mg/dl）、双侧肾动脉狭窄或血钾升高（大于5.5mmol/L）时应当谨慎使用ACEI。另外，处于休克边缘的病人不能使用ACEI。这种病人应首先纠正心力衰竭，待病情稳定后再重新评价ACEI的使用。

开始和维持治疗 虽然大多数使用ACEI治疗心力衰竭能改善病人存活率的研究是采用依那普利进行的，但目前料显示各种ACEI在控制症状和提高生存率方面没有差别[183]。尽管在抑制组织血管紧张素转换酶方面各种药物之间存在差异，但在临床心力衰竭治疗方面并未显示抑制组织血管紧张素转换酶有何优势。但是，在选择ACEI时，应当倾向于使用经过临床实验证实可以降低心力衰竭或心肌梗死后病人病残率和死亡率的ACEI（卡托普利、依那普利、赖诺普利、哌道普利、雷米普利和群多普利），因为临床研究已经证实了这些药物可以改变病程的治疗剂量。

ACEI应当从小剂量开始，如果可以耐受则逐渐增加剂量。开始治疗1-2周检测肾功能和血钾，以后应定期检测，特别是那些以往有低血压、低钠血症、糖尿病、氮质血症或服用补钾药物的病人。由于体液潴留可以降低治疗效果，而体液不足则可增加ACEI的不良作用[160，163]，因此，在开始治疗前及治疗过程中应调整好利尿剂的剂量，大多数病人可以耐受这些药物治疗[193,195]。

心力衰竭病人应当使用多大剂量的ACEI？在针对提高生存率的临床对照研究中，ACEI的剂量不是根据病人对治疗的反应制定的，而是达到靶剂量[193-195]。然而，临床实际使用的剂量常常仅相当于推荐的起始剂量而远小于维持剂量，应该按照哪种方法呢？
在ACEI的临床对照研究中，如果不能耐受高剂量，则尝试用小剂量或中等剂量。在使用新型治疗心力衰竭药物的对照研究中，通常使用的是中等剂量的ACEI。大剂量ACEI在减少住院危险方面优于小剂量，但在改善症状和降低死亡率方面二者无差别[197,198]。医生应当根据临床试验结果选择可以降低心血管事件的剂量。如果不能使用或耐受大剂量，应当使用中等剂量治疗，两者疗效只有很小差别。更重要的是，不能因为ACEI没有达到靶剂量而延迟使用β-受体阻滞剂。一旦药物剂量递增到一定程度，通常可以维持ACEI的长期治疗。尽管某些病人在使用ACEI后48小时内症状可以改善，但其临床疗效的发挥通常需要数周、数月或更长时间[155,184]。即使症状没有改善，长期使用ACEI也可以降低死亡和住院的危险。突然撤除ACEI治疗可导致临床状况恶化，因此应当避免[199]，除非有威胁生命的并发症（如血管性水肿）。

在长期使用ACEI治疗的过程中，应尽量避免钠潴留或不足，因为水盐平衡的变化可以增加或降低心血管和肾脏对治疗的反应[160,163]。体液潴留可以削弱ACEI对症状的缓解，而体液不足则可增加低血压和氮质血症的危险。使用ACEI还可避免长期使用补钾剂。非甾体抗炎药物可降低ACEI对心衰病人的疗效，并增加副作用，应避免使用[135,137]。

临床经验表明，血液动力学或临床状态不稳定的病人使用ACEI引起的低血压，可以削弱病人对利尿剂和静脉血管收缩剂的反应[200,201]。因此，对这些病人（特别是对利尿剂反应差的病人），谨慎的做法是暂时停止ACEI治疗，直到病人临床状态稳定。

对大规模临床试验的回顾分析显示，阿司匹林可以抑制激肽介导的前列腺素合成，影响ACEI对心力衰竭病人的疗效。在短期的血流动力学和最大运动耐量研究中，阿司匹林可以降低ACEI对心力衰竭病人血流动力学的作用[202,203]，而非阿司匹林抗血小板药物则没有影响[204]。

在几项多中心研究中，同时使用阿司匹林可减低ACEI对生存率和心血管病残率的益处[205,206]。最近对6个包括22060病人的ACEI随机研究的资料分析重新评价了与阿司匹林合用的潜在有害作用。对这些资料的整体分析发现，无论合用还是不合用阿司匹林，ACEI均可产生有益效果，使用阿司匹林的病人总体危险降低20%，不使用阿司匹林的病人降低29%，差异未达到统计学意义[207]。接下来的另一个回顾性研究也显示ACEI与阿司匹林合用对长期生存率无影响[208]。因此，许多医生认为，当病人有阿司匹林适应症时可以与ACEI合用。然而，对这些研究也有不同的解释。一些医生认为ACEI不能与阿司匹林合用，因为没有证据显示它可以降低心力衰竭病人的缺血事件[209,210]，他们认为应该使用其它不影响ACEI疗效的抗血小板药物（如氯吡格雷），并且可以较好的降低缺血事件[211]。然而，氯吡格雷没有作为缺血事件一级预防的指征。阿司匹林与ACEI可能存在重要的相互作用，这个问题目前仍存在争议，尚需进一步研究。

  治疗的风险 大多数ACEI的不良反应是由于该类药物的两种主要药理学作用所致：对血管紧张素的抑制和对激肽的增强作用。也可能发生其它副作用（如皮疹和味觉障碍）。

与抑制血管紧张素有关的副作用

1．低血压  ACEI治疗心力衰竭最常见的副作用是低血压和头晕。几乎所有使用ACEI治疗的病人都会出现没有症状的血压降低，因此常常是只有出现了立位症状、肾功能恶化、视力模糊或晕厥时才引起重视。低血压常常出现于开始治疗的前几天，特别是在低血容量病人、近期大量利尿和低钠血症病人（血钠浓度低于130mmol/L）212]。

如果症状性低血压发生于开始剂量，再次使用同样剂量该药物可能并不复发。然而，最好的做法是只要没有明显的体液潴留，可以减少利尿剂的剂量、减少对盐摄入的限制而降低对肾素-血管紧张素系统的依赖。可以减小其它降压药物的剂量（尤其是血管扩张剂），或与ACEI交叉使用，使二者的峰效应错开。大多数早期使用ACEI出现低血压的病人，只要采取适当的措施减少低血压的复发，都适合该类药物的长期治疗。

2．肾功能恶化  在肾灌注低下的情况下（如心力衰竭），肾小球滤过率主要依赖于血管紧张素介导的出球小动脉的收缩[213]，抑制血管紧张素转换酶可导致肾功能不全[160]。因为失去血管紧张素II的支持后，肾小球滤过率将降低，那些需要肾素-血管紧张素系统的支持而维持肾稳态的病人更易发生氮质血症（如心功能Ⅳ级或低钠血症的病人）[214]。严重心力衰竭的病人使用ACEI治疗有15%-30%的病人血肌酐明显升高（如升高大于0.3mg/dl）[215]，但仅5%-15%的病人出现轻到中度症状[216]。如果病人有双侧肾动脉狭窄或正在服用非甾体类抗炎药物，则危险性明显增加[134,137,217]。此时减少利尿剂的使用量常常可以改善肾功能，而不需要停止ACEI的治疗[160]。然而，如果病人有体液潴留则利尿剂不能减量，在轻度或中度氮质血症时可以不处理，继续ACEI治疗，密切观察病情变化。

3．钾潴留  心力衰竭病人使用ACEI可能出现严重的高钾血症，严重时可引起心脏传导障碍。一般情况下，高钾血症出现于肾功能恶化、口服补钾制剂或保钾利尿剂或醛固酮受体拮抗剂的病人，特别是糖尿病病人[218]。

与激肽激活有关的副作用

1．咳嗽  使用ACEI所致的咳嗽是其不能长期应用的主要原因[219]；咳嗽的发生率在欧洲白人约5%-10%，而在中国人高达50%[220]。其特点是无痰，常有喉部发痒的感觉，常出现于治疗的第一个月内，停药后1-2周消失，再次服药后数天又出现。只有在排除其它原因的咳嗽，例如肺淤血后才考虑为ACEI所致。停药后咳嗽消失，再次使用其它ACEI制剂时又出现咳嗽的现象，强烈提示咳嗽由ACEI所致。有几项研究发现，再次服药时并不发生咳嗽，可能是巧合，由于该类药物长期使用很有益处，只要咳嗽不是很重，应鼓励病人坚持治疗。只有咳嗽持续发生且不能耐受时才考虑停用ACEI，换用其它药物（如ARB）。

2．血管性水肿  血管性水肿在服用ACEI的病人中发生率不到1%，但黑人发生率较高。由于其发生可能威胁生命，所有怀疑出现该反应的病人应终生避免使用ACEI[210]。有血管性水肿史的病人不应尝试使用ACEI。虽然对于使用ACEI发生血管性水肿的病人可以考虑使用ARBs替换，但也有病人使用ARBs时也发生血管性水肿，因此，对于使用ACEI发生血管性水肿的病人换用ARBs时应极度谨慎[211-213，223a]。

4.3.1.2.2.2. 血管紧张素受体阻断剂
ARBs的发展基于以下原因：1）在ACE被抑制时，通过替代途径，血管紧张素II（AngⅡ）仍持续产生；2）抑制RAS而不抑制激肽酶，可以产生与ACEI同样的益处，而且可减少发生不良反应的危险[224]。由于在心力衰竭治疗中，ACEI的激肽积聚效应产生的有益作用较抑制AngⅡ形成的作用更大[225]，而一些副作用则与抑制AngⅡ形成有关[179,181]。表6列举了心力衰竭治疗中常用的RAAS抑制剂和β-受体阻滞剂。

 表6 心力衰竭治疗中常用的RAAS抑制剂和β受体阻滞剂

药物	起始剂量（日）		最大剂量（日）
ACEI 卡托普利 依那普利 福辛普利 赖诺普利 哌道普利 喹那普利 雷米普利 群多普利	6.25mg,     2.5mg,                    5-10mg,                    2.5-5mg,                   2mg,                       5mg,                       1.25-2.5mg,                  1mg,	3次 2次 1次 1次 1次 2次 1次 1次	50mg,     10-20 mg,   40mg,      20-40mg    8-16mg     20mg       10mg       4mg,	3次 2次 1次 1次 1次 2次 1次 1次
ARBs 坎地沙坦 氯沙坦 缬沙坦	4-8mg,     25-50mg,                   20-40mg,	1次 1次 2次	32mg,      50-100mg,  160mg,	1次 1次 2次
醛固酮拮抗剂 螺内酯 依普利酮	12.5-25mg,                  25mg,	1次 1次	25mg,      50mg,	1-2次 1次
β受体阻滞剂   比索洛尔 卡维地洛 缓释琥珀酸美托洛尔	1.25mg,                     3.125mg,                   12.5-25mg,	1次 2次 1次	0mg,      25mg,      50mg, （体重超过85公斤） 200mg,	1次 2次 2次 1次