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一、关于米非司酮避孕机理的研究

1、对排卵的影响

    Shoupe等在研究中发现米非司酮有抑制排卵的作用[1]。他们对月经正常的妇女在周期第10～17天给予米非司酮口服100mg/d，测定血中LH、FSH水平，发现LH分泌受到抑制，而影响排卵。Danforth在动物实验中发现猴在月经3、10、17、24天口服米非司酮25mg，可出现排卵抑制现象[2]。Spitz[3]认为米非司酮抑制排卵可通过两方面的作用：首先干扰优势卵泡的生长，即所谓“抗促卵泡”效应或“卵泡静止”效应。其次为抑制LH峰。Batista研究发现在排卵前优势卵泡已达14～16mm时给予米非司酮lmg/d共10天后，仍可见LH峰的后延，如给米非司酮5mg服用3天，B超证实可抑制卵泡发育，并伴有血清E2与抑制素水平降低[4]。

    研究还表明卵泡期头3天内给药，因无优势卵泡存在，米非司酮对卵泡发育无影响，该周期以后的情况也无改变。卵泡中、晚期给药，可以使卵泡生长停止。在卵泡发育至直径12mm时，作用最明显。卵泡生长至12mm以后伴有功能性变化，优势卵泡上的颗粒细胞出现孕酮受体，卵泡趋向成熟。此时给予米非司酮，可与孕酮受体结合，阻止卵泡成熟。停止治疗后，卵巢中或是同一卵泡又恢复生长，或是新的卵泡形成，其所产生的E2峰可诱发LH峰到来，使排卵发生。其后果是由于卵泡期延长而周期延长，因之对该周期而言，排卵是延迟而不是抑制。

    Wolf等在实验中发现米非司酮可抑制垂体释放GnRH[5]。国内吴尔若等人发现抗孕激素有抑制分泌功能的作用[6]。米非司酮对排卵影响的基础研究仍在进行当中，其作用机制是位于下丘脑－垂体－性腺轴水平，还是对卵巢的直接作用，或是双方均起作用尚待进一步阐明。

2、对子宫内膜发育的影响

　Spitz研究表明正常妇女在LH峰后6～8天给单剂量米非司酮50～800mg，72小时内诱导月经。对1/3妇女这是唯一的出血期，伴有岛与孕酮的下降，提示黄体溶解；2/3妇女不引起黄体完全溶解，几天后还有一次出血[3，7]。故黄体中期给予米非司酮可发生过早出血，不同的出血类型及不一致的黄体溶解，且黄体溶解似与米非司酮剂量无关。黄体晚期给予米非司酮则只有一次出血，发生在给药后24～48小时内。这种治疗常缩短黄体期，延长下一个未治疗周期的卵泡期。有报告10例妇女在预期月经前给予米非司酮100mg/d共4天，连续3个周期，前后各为一个安慰剂周期。结果出血类型与激素参数均无改变。因之正常妇女在天然孕酮撤退、月经出血发生之前，给米非司酮对月经周期的各项事件均无影响，内膜剥脱出血主要由米非司酮对抗孕酮维持子宫内膜完整性的作用引起。

    对黄体早期使用米非司酮治疗有新的突破。Li等人对正常妇女LH+2～+6天口服不同剂量米非司酮5～200mg发现子宫内膜存在腺体萎缩和分泌期不能成熟现象[0]j Swahn等人对黄体早期口服米非司酮进行了研究，妇女LH峰后第2天给单一剂量米非司酮200mg，发现子宫内膜发育迟缓，给药后12小时明显，36～84小时变得更为显著[9]。Navot实验证实短暂的“内膜接受窗”存在，并将子宫内膜适宜于孕卵植入的时间称为“植入窗”[10]。研究提示内膜与间质的同步发育对胚胎的成功植入十分重要。黄体早期，米非司酮能够延迟内膜发育使之不能接受囊胚植入，并引起上皮细胞凋亡。Ghosh对猕猴在排卵后2天给单剂量米非司酮（2mg/kg），研究子宫内膜植入期改变，证实米非司酮可以抑制子宫内膜成熟，部分上皮细胞发生凋亡[11]。由此提示另一种避孕途径一子宫内膜避孕。因为很多报告提到子宫内膜对米非司酮很敏感。Batista对11例正常周期妇女，给予米非司酮lmg/d，1个月后可见到内膜成熟延缓而性激素的产生无任何变化[3]。故Cadepond[12]提出能否考虑使用一种较低剂量米非司酮以阻止植入窗的形成达到选择性内膜避孕的目的，而不改变排卵的发生和周期激素的变化与周期类型。但lmg/d米非司酮仍有部分妇女会出现LH峰延迟，因此连续每日使用更低剂量（如妇女0.5mg/d）可能防止植入甚至受精而不影响排卵及雌、孕激素分泌。此法已在荷兰猪及狒狒身上证实，对妇女必须确定不会抑制或延迟排卵，但可影响子宫内膜发育的最小剂量，此量肯定应小于lmg/d。Gernzd}一Daniels—son等对正常妇女使用单剂量米非司酮2.5mg或5mg，从周期第2～3天开始每周口服一次，连续使用3个周期，发现可以不抑制排卵，只抑制子宫内膜成熟和分泌期活性[13]。目前，有关小剂量米非司酮用于选择性内膜避孕的研究尚在进行之中。笔者认为这是一种很有潜力的新型避孕方式。

3、对受精的影响

　卵子受精过程中，精子需要获能，发生顶体反应后穿过透明带，与卵子结合完成受精过程。离体实验发现孕激素可以加速钙离子内流，促使顶体反应发生，增加受精机会[14]。米非司酮可拮抗孕激素的作用，抑制钙离子内流，阻止受精发生。离体实验还发现米非司酮有抑制人类精子穿透仓鼠卵母细胞带作用[15]。但米非司酮能否用于男性避孕仍为—个问题。

二、关于米非司酮临床使用方式的研究

1、紧急避孕

　米非司酮作为紧急事后避孕药物可以在月经任何时候使用。其机制可以认为：在排卵前用药可抑制卵泡生长发育，阻止或延迟排卵；排卵后用药可干扰卵子受精，抑制内膜发育成熟；受精后用药可诱发流产发生。1993年米非司酮开始作为紧急事后避孕药物出现，用于无保护性生活后72小时，单次口服600mg，效果优于Yuzpe法[16]，且副作用发生率低。以后国内应用剂量小得多的米非司酮10mg，25mg或50mg，避孕有效率在80％～90％。结果显示米非司酮是一个高效、安全、简便的紧急避孕药物。探讨国产米非司酮最佳有效剂量和给药时间大规模的临床研究正在进行当中。

2、作为无雌激素的口服避孕药

（1）连续服药卵泡期连续使用米非司酮可抑制排卵的发生，达到避孕目的。Croxxatu连续应用米非司酮1，5，10mg/d 1个月，从超声及孕酮水平证明5mg与10mg组无排卵，lmg/d则不完全抑制排卵[12]。卵泡期连续低剂量使用米非司酮（0.5mg/d）可以达到选择性内膜避孕作用，但使用米非司酮的最佳剂量仍在探讨之中。

（2）联合用药 Kekkonen使用序贯方案应用米非司酮与合成孕激素作为避孕药物j方案是第1～21天应用米非司酮25mg/d，第22～31天用炔诺酮或醋酸甲地孕酮5mg/d，停药6天有撤退性出血，于出血第1天重复开始米非司酮的下一周期[17]。此方式既可抑制卵泡发育，又可在黄体期服用孕激素达到控制出血的目的。国内吴学浙等对健康、月经规律妇女于黄体早、中、晚期应用米非司酮25μg，q12h，共4次，第3天上午加服米索前列醇0．4mg，妊娠率为0.4％，引起出血的时间和类型均与正常月经相似，无副反应发生，且可不考虑性生活时间、次数。钱美玲等对健康妇女于月红来潮前4天日服米非司酮25μgq12h～5次，第5次服药后1小时服用米索前列醇片600μg，服药前后1小时禁食，用于催经止孕，失败率5％[19]。以上研究的可行性尚需进一步探讨。

（3）单次服药 黄体早期单次给予米非司酮（200μg）可达到选择性内膜避孕作用。根据米非司酮抑制排卵和延迟子宫内膜发育的作用，如有简便的测定排卵日的方法，则可考虑黄体早期用药。张晏等研究健康妇女排卵2天房事后给予米非司酮100mg，qdX 3天，妊娠率为0.78％，部分出现阴道少量出血，但未干扰正常月经，无明显副反应L2：0 J。此法的关键是确定排卵时间，而目前尚无简便实用的测试手段。黄体中期使用米非司酮可发生黄体溶解导致子宫出血，似不是实用方法。黄体晚期如经前单次给予米非司酮，连续数月，失败率20％，并可引起月经延迟。现正在研究能否与低剂量前列腺素配合使用。Couzinet等[20]认为在黄体晚期或月经前给予单剂量米非司酮400或600mg，可使孕酮水平早期下降，但妊娠率达16％。如已有妊娠常可诱发流产，诱导流产失败率与米非司酮单独用于终止早孕效果相似，且不影响月经周期，不发生二次出血。能否作为避孕方式仍需进一步探讨。

（4）间断服药间断服用米非司酮达到选择性内膜避孕是目前很有发展的一种避孕方式。spitz研究从周期1～3天开始使用米非司酮10（50）mg，每周一次，共5周，发现不能一直抑制LH峰与排卵；另3名妇女口服米非司酮50mg连续3天，隔10天重复一次，共80天，3人中2人抑制排卵L22 J。国内陈馨莲使用25mg米非司酮每周一次用于正常妇女，发现部分妇女可抑制卵泡发育和排卵，但抑制程度并不一致[23]。每周一次使用较低剂量米非司酮，可达到选择性内膜避孕的目的而不影响月经周期和激素分泌。如能找到每周使用一次的较低剂量米非司酮的适宜剂量，这种副作用轻、使用方便的无雌激素的避孕方式，易于为人们所接受，具有良好的发展前景。摘自《中国计划生育学杂志》 1998 年第 12 期总 44 期 ：程艽 翁梨驹著

编辑：蓝色幻想