晚期非小细胞肺癌的治疗进展
宋勇 王谦
南京大学医学院临床学院
南京军区南京总医院呼吸内科
肺癌综合诊治中心
一、突破平台——化疗联合分子靶向药物
第三代含铂两药方案已成为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。但晚期NSCLC化疗的疗效已经到达一个平台期， 化疗联合分子靶向药物的应用成为突破平台的研究热点。
血管生成抑制剂贝伐单抗（Avastin）是第一个被证实与化疗联合具有生存优势的靶向药物。ECOG 4599研究显示，贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞性晚期NSCLC与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，不仅显著改善客观缓解率及无进展生存期，也显著延长患者生存时间。另一项关于一线化疗联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC的多中心Ⅲ期临床试验（AVAiL），显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期，治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。此外，重组人血管内皮抑制素（恩度，YH-16） Ⅲ期研究结果显示，恩度与NP方案联合能给患者带来生存益处，ITT分析中患者中位生存期达385天，对照组278天， 显示了较好的生存优势。而且，最近一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照紫杉醇和卡铂（TC）与TC联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗晚期NSCLC临床试验初步结果显示TC方案联合恩度治疗晚期初治NSCLC与单纯TC方案相比可显著提高16周、24周无进展生存率（PFS），中位疾病进展时间（TTP）提高0。8个月（恩度治疗组7。1个月，对照组6。3个月），24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（HR0。416，P＝0。012）。提高肿瘤客观缓解率（ORR）16。3%（P＝0。078）；显著提高临床受益率（CBR）23。0%（P＝0。004），恩度联合TC方案安全性较好，未观察到增加化疗的毒副反应。
2008 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究FLEX显示：与长春瑞滨/顺铂单纯化疗相比，长春瑞滨/顺铂联合西妥昔单抗一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）阳性的晚期NSCLC患者可显著显著延长总生存期（OS）和治疗失败时间（TTF）。 但结果显示联合治疗在亚裔患者中未能显示生存优势，因此在亚裔人群的应用前景有待于进一步的临床研究。英国撒切尔（Thatcher）等报告了对西妥昔单抗＋含铂化疗一线治疗NSCLC的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的荟萃分析结果。该分析共纳入4项试验、2018例患者（1003例化疗＋西妥昔单抗，1015例单独化疗），采用基于个体患者信息的方法进行分析。对疗效终点的分析显示，西妥昔单抗联合化疗者在OS（HR=0。878，P=0。010）、PFS（HR=0。899，P=0。036）和ORR（OR=1。463，P<0。001）方面均优于单独化疗者。
试图通过化疗联合EGFR-TKI提高晚期NSCLC疗效的尝试一直以来都没有停止，从INTACT1、INTACT2到TRIBUTE和TALENT，可惜的是这些研究的结果均没有取得阳性结果。直到2008年ASCO年会FAST-ACT研究结果的公布，才使得化疗联合（序贯）靶向治疗的策略成为可能。该研究将患者随机分成吉西他滨/卡铂或顺铂序贯厄洛替尼 （GC-E）组和吉西他滨/卡铂或顺铂序贯安慰剂（GC-P）组。 结果显示中位PFS GC-E组显著优于GC-P组，有效率提高12。4%（36。8% vs。 24。4%）。中位OS仍未达到。目前Ⅲ期临床研究FAST-ACT（2）正在进行中。
二、病理类型——指导个体化化疗
2008年以前的非小细胞肺癌的多个治疗指南中，将NSCLC的各个病理学类型不加区分的统一纳入治疗选择中。2008年JMDB研究比较了培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。结果两组的客观有效率、缓解时间和OS无显著差异，但对于腺癌或大细胞癌患者，培美曲塞/顺铂组的OS优于吉西他滨/顺铂组，而对于鳞癌患者，结果则正好相反。因此，2008年初欧盟批准了培美曲塞用于晚期非鳞癌的非小细胞肺癌一线化疗，2008年底美国FDA也批准了培美曲塞同样的适应证被写入2009年NCCN NSCLC指南中。基于病理类型的晚期非小细胞肺癌个体化化疗药物， 改变了传统的治疗理念具有重要的理论和临床意义。
三、基因检测——个体化治疗的必由之路
2008年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上Tony Mok公布了Ⅲ期随机开放标签临床研究IPASS的初步结果：1217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者，分别接受吉非替尼单药一线治疗和紫杉醇/卡铂一线化疗，结果吉非替尼单药治疗与紫杉醇/卡铂化疗相比有更优越的PFS、ORR和生活质量，两组总生存期相似（生存随访仍在进行中）。 通过对入组患者的肿瘤组织标本进行生物标志物分析发现不同表皮生长因子受体（EGFR）突变状态的患者对两种治疗的反应截然不同：对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的PFS明显优于化疗，而对EGFR野生型患者，化疗的PFS则明显优于吉非替尼治疗（P均<0。0001）。这种差异也同样体现在ORR上：EGFR突变阳性的患者吉非替尼治疗有效率达71。2%，而EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1。1%；EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47。3%，野生型患者则为23。5%。因此，本研究提示，EGFR突变状态是吉非替尼治疗非小细胞肺癌疗效的重要预测因子，EGFR基因突变检测对于选择真正能够从靶向治疗中获益的患者具有重要意义。
西班牙学者Rosell在2008年ESMO年会上报告了另一项研究，也证实了EGFR基因检测的重要性。该研究检测了2312例晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织的EGFR状态，发现307例患者有EGFR第19外显子缺失或第21外显子点突变。研究者对有突变的患者给予厄洛替尼治疗。目前基于193例患者的资料分析显示：治疗总有效率为71%，其中24例患者达到完全缓解（CR）；中位总生存期为22个月，女性为28个月，男性为17个月；中位疾病进展时间（TTP）为12个月，女性亦较男性长。这些结果远远超过目前常规一线化疗有效率和中位生存期。
上述两项研究同时强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性，基因检测已经从实验室走进了临床实践，基于生物标志物检测结果合理选择患者进行一线靶向治疗或者一线化疗已经成为一线个体化治疗的新策略。晚期NSCLC的个体化治疗的时代已经到来。
正是由于分子标志物的发现，使肺癌的治疗进入了个体化时代，而随着研究的不断深入，将有越来越多的患者享受到个体化治疗的成果，斯卡廖蒂（Scagliotti）教授在2009年第十三届世界肺癌大会上总结了目前肺癌最常用的8个化疗分子标志物：P53基因突变多种药物反应降低，KRAS基因突变，铂类药物反应较差，β-tubulin3 表达增高，紫杉类药物反应降低，RRM1表达增高，吉西他滨反应降低，BRCA1和ERCC1表达增高，铂类药物反应降低，TS表达增高，抗叶酸剂反应降低，EGFR基因突变，铂类药物反应增加。
值得我们反思的是，我们既要使基因检测从实验室走进了临床实践，也要完善从临床到实验室，这样会使我们发现更多有价值的分子标志物，进一步推动个体化治疗的发展。
四、二线治疗——化疗与靶向治疗的博弈
循征医学的证据表明，晚期NSCLC二线治疗不仅可以选择多西他赛或培美曲塞单药化疗，还可以口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼或厄洛替尼。EGFR-TKIs疗效与二线化疗药物的比较是近年来研究的热点。
INTEREST研究是第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物多西他赛的国际多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂方案化疗的晚期NSCLC患者疗效。该研究总计入组1466例患者，其中亚裔323例，所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗，体力状态评分为0-2分。入组后随机分为吉非替尼250 mg/d组和多西他赛75 mg/m2，每3周方案组。研究主要终点为总生存期，包括了两方面协同分析，即在所有人群中期望吉非替尼的总生存期等于或优于（不劣于）多西他赛，在EGFR基因复制高表达人群中期望吉非替尼的总生存期优于多西他赛。结果显示，吉非替尼的总生存期与多西他赛相似，药物安全性优于多西他赛，生活质量改善显著优于多西他赛。2008年ASCO年会上Niho等报道了一项针对日本籍患者的Ⅲ期随机临床研究（V15-32），比较了吉非替尼和多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌总生存率的差别。这是一项观察总生存率的非劣性设计，虽然结果没有达到统计学要求，但两组之间的总生存时间或无进展生存时间没有统计学差别。吉非替尼明显改善了有效率，缩短了治疗失败时间，改善了生活质量。
BR21研究是另一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，总计入组了731例既往接受过1-2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，按照2：1的方式随机分为厄罗替尼组和安慰剂组，主要终点为总生存期。结果显示，厄罗替尼组的临床获益率44%，明显高于安慰剂组的29%，厄罗替尼显著延长总生存时间2个月，提高42。5%；1年生存率显著提高45%；中位PFS时间显著提高21%，患者的生活质量和症状得到了明显改善，并且显著延长了至症状恶化时间。根据临床特征对各个亚组进行的分析显示，不论性别、组织学类型和吸烟状态，相比于安慰剂，厄罗替尼能延长所有患者的生存时间，降低死亡风险，其中以女性不吸烟腺癌患者的生存获益最大，但男性鳞癌也能显著延长生存。BR21研究另外一个发现是厄罗替尼的皮疹与疗效显著相关，这在另外一项厄罗替尼治疗晚期胰腺癌的III期研究中也得到了验证，因此认为应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件。TRUST研究是一项在全球范围内开展的重要研究，也是迄今为止NSCLC研究领域中为数不多的病例数超过7000例的研究，该研究为开放标签、无对照、多中心Ⅳ期临床试验，研究纳入既往至少1次标准方案放化疗后疾病进展或不适宜放化疗的晚期NSCLC患者，给予厄洛替尼治疗（150 mg/d），直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。所有患者的疾病控制率（DCR）为69%，即使用厄洛替尼可使70%左右的患者临床获益。中位无进展生存期（PFS）为14。3周，1年生存率为38。6%。不良反应发生率低，患者耐受性良好。 临床特征亚组分析，根据患者性别、病理类型和吸烟状态划分为6个类别，分别为男性吸烟鳞癌、男性不吸烟鳞癌、男性吸烟非鳞癌、男性不吸烟非鳞癌、女性吸烟鳞癌和女性不吸烟非鳞癌。结果显示，所有亚组的DCR均在70%左右，其中，优势人群（不吸烟非鳞癌亚组）疗效最好（其中女性和男性的DCR分别为80%和75%），PFS高达25-30周，1年生存率为50%-60%。分子标志物分层分析提示，EGFR基因突变、EGFR 蛋白表达阳性及基因拷贝数增加与更好的厄洛替尼治疗效果相关，但只有EGFR基因突变与生存结果显著相关，EGFR突变患者接受厄洛替尼治疗的有效率较高。
因此晚期NSCLC的二线治疗近几年不仅确定了培美曲赛、厄罗替尼、吉非替尼作为新的标准治疗的地位，更由于这些新药的加入使更多的患者获益也明显改善患者的生存和生活质量，使得晚期NSCLC作为一种“慢性疾病”变成可能。
五、维持治疗——改善生存的新策略
NSCLC维持治疗一直备受学术界关注。既往采用化疗药物维持治疗的NSCLC均获得了阴性结果，包括长春瑞滨单药治疗，其中最主要的原因可能是药物引起的不良反应使接受维持治疗的患者无法耐受。目前，两项得到阳性结果的Ⅲ期临床研究分别是有关吉西他滨和培美曲塞单药维持治疗的。
Brodowicz等的研究采用吉西他滨联合顺铂诱导化疗后，对临床获益[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）]的患者继续进行吉西他滨单药维持治疗或给予安慰剂。主要研究终点为至疾病进展时间（TTP），次要终点包括总生存期、缓解率及药物安全性等。该研究结果表明吉西他滨单药维持组的TTP较安慰剂组显著延长了1。6个月。吉西他滨维持治疗后客观有效率也较维持化疗前显著提高18。1%，并显著延缓了患者的症状进展时间。此外，吉西他滨维持治疗的毒性反应轻微，耐受性良好。2009年ASCO年会上公布了多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究JMEN结果。该研究纳入完成4周期含铂双药一线化疗并取得疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的晚期非小细胞肺癌患者，按2：1比例随机分成培美曲塞维持化疗组和安慰剂对照组。结果显示，培美曲塞维持化疗组PFS及OS显著优于安慰剂组。对于非鳞癌患者，培美曲塞维持化疗组的疾病控制率（DCR）、中位PFS和中位OS均显著优于安慰剂组。这是第一项证明维持治疗可显著延长NSCLC患者OS的随机、双盲、安慰剂对照研究，证明了培美曲塞维持治疗的疗效，而非鳞癌组织类型可作为培美曲塞治疗NSCLC疗效的预测指标，且培美曲塞在维持治疗应用中具有良好的安全性和耐受性。
由于化疗药物的毒副作用，以及一线化疗后患者PS状态的限制。将口服靶向药物作为维持治疗的策略如果能取得阳性结果则更具安全性和可操作性的优势。目前已经开展的WJTOG0203、SATURN、INFORM和ATLAS等研究可以为我们提供初步的临床证据。WJTOG0203研究供入组600例患者，化疗组接受大于3个周期的含铂一线两药化疗方案，维持治疗组在化疗后给与吉非替尼治疗直至肿瘤进展，结果证实吉非替尼可显著延长全体患者的无进展生存期和总生存期并可改善生活质量。SATURN是一项多中心、双盲、随机、前瞻性Ⅲ期临床研究，用以评价特罗凯或安慰剂维持治疗铂类一线化疗后未进展的晚期、复发性（ⅢB期）或转移性（Ⅳ期）非小细胞肺癌患者的疗效。全世界将近160个中心参与此项研究，共入组889例患者。研究达到了无进展生存的主要终点。2009年ASCO年会上公布了该研究的初步结果：与安慰剂相比，特罗凯维持治疗可显著延长PFS，但对中位PFS的延长有限，只有1。2周，即9天。特罗凯组整体人群的PFS均有延长， 但EGFR突变人群受益更明显。但是需最终OS数据来证明PFS的增加是否转变成生存受益。
ATLAS研究是用以比较贝伐单抗 + 厄罗替尼和贝伐单抗+安慰剂在晚期NSCLC患者4周期化疗和贝伐单抗治疗后维持治疗中的疗效。研究以PFS为首要终点，共纳入1，160 例ECOG PS为 0-1的IIIB（伴有胸腔积液）/IV期NSCLC患者。2009年ASCO年会上公布该研究的结果显示：在贝伐单抗基础上加用厄罗替尼，可延长患者PFS，但增加3-5级不良反应及致命性动脉血栓事件的发生的概率， 因此需最终OS数据来证明PFS的增加是否转变成生存受益。INFORM研究由中国26个中心参加计划纳入300例IIIB/IV 期 NSCLC患者，对含铂一线两药化疗4周期后达到CR，PR或SD的患者给与口服吉非替尼和安慰剂的维持治疗对比研究，预计2010年得到最终结果。可以预见EGFR TKI维持治疗将成为进一步改善晚期NSCLC患者的新策略。
六、靶向药物间的对决——患者的福音
韩国尤姆（Uhm）等公布了厄洛替尼对比吉非替尼二线治疗晚期NSCLC患者的单中心、随机对照Ⅱ期临床试验的结果。自2007-2008年，该研究共入组96例患者（每组各48例，临床特征均衡），这些患者至少具有两项特征（女性、不吸烟、腺癌），随机后分别接受厄洛替尼150 mg，qd或吉非替尼250mg，qd治疗。结果显示，吉非替尼组和厄洛替尼组ORR分别为47。9%和39。6%（P=0。411），中位PFS分别为4。9个月和3。1个月（P=0。394），2/3级皮疹的发生率分别为20。3%和43。7%（P=0。003），因毒性减量的患者例数为4例和6例。这是第一项比较厄洛替尼与吉非替尼二线治疗临床加以选择的晚期NSCLC的头对头随机试验，意义非凡。似乎从实验入组条件显得对厄洛替尼有欠公平，如果入组门槛更公平些，再能加入基因检测作为比较条件，那样结果更有利于指导临床医生的进行临床实践，希望这种头对头随机试验尽可能多的开展，为患者带来利益最大化。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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