韩宝惠教授：肺癌个体化治疗新境界
ASCO 2009专家视点之肺癌个体化治疗新境界
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科 韩宝惠
2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主题仍为近年来倡导的肿瘤个体化治疗，但其内涵较以往更为深入和具体，正如大会主席希尔斯基（Schilsky）教授在其演讲中所强调的，个体化治疗不仅体现在不同的肿瘤，对同样组织学类型的同种肿瘤也需要个体化治疗。肺癌治疗也是如此。本文对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线及二线治疗相关内容进行述评，以期加深对肺癌个体化治疗的理解。
晚期NSCLC的一线治疗
从本届大会的主要内容看，目前的一个明显趋势是，众多的临床研究从入组开始即体现个体化治疗理念，并将其作为研究目标之一。如果能够合理选择患者，新靶向药物将有望为晚期NSCLC治疗提供新手段，从而改善疗效、提高患者生活质量。
患者选择：EGFR突变
在非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者中，比较吉非替尼一线治疗和紫杉醇联合卡铂一线化疗的IPASS研究在本届大会上仍然受到高度重视，日本的福冈（Fukuoka）公布了该研究的生物标志物分析结果。
此前公布的IPASS结果显示，吉非替尼治疗与紫杉醇联合卡铂化疗相比，无进展生存（PFS）期、客观有效（ORR）率和患者生活质量更为优越,两组总生存（OS）期相似。此次Fukuoka报告的数据显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变患者接受吉非替尼治疗的PFS显著优于化疗，而EGFR野生型患者服用吉非替尼疾病进展风险反而增加。在吉非替尼组，EGFR突变阳性患者的ORR达71.2%，EGFR野生型患者却低至1.1%。在化疗组，EGFR突变阳性患者的ORR为47.3%，EGFR野生型患者则为23.5%。
由此看来，一线靶向药物选择的关键是如何更准确、方便、有效地筛选出EGFR突变患者，这是一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗获益的基本保证。对EGFR突变状态不明的患者盲目使用这类靶向药物，会增加EGFR野生型患者的疾病进展风险。然而,临床上标本获取率和EGFR突变检测率仍然较低，制约了EGFR-TKI一线治疗的应用。
西班牙学者罗塞尔(Rosell)也同样证实了EGFR基因检测的重要性。研究者检测了2312例晚期NSCLC患者肿瘤组织的EGFR状态,发现307例患者有EGFR第19外显子缺失或第21外显子点突变。基于这部分患者中的193例资料进行分析，结果显示：治疗总有效率为71%,其中24例患者达到完全缓解；中位OS为22个月，中位疾病进展时间(TTP)为12个月。这些结果远远超过目前常规一线化疗所取得的20%～30%有效率、5个月的TTP和11个月的中位OS。研究者还对患者外周血与组织EGFR突变进行分析，发现二者突变一致者占57%，对于组织学以及组织学和外周血均有突变者采用厄洛替尼治疗的缓解率为67%。
上述研究同时强调了检测EGFR突变对于实现个体化治疗的重要性。基因检测已经从实验室进入临床实践,基于生物标志物检测结果，合理选择治疗方案成为目前一线个体化治疗的新思路，也将是今后肺癌临床治疗的新模式。
患者选择：早发皮疹
本次会议公布了西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照FLEX研究的分层分析结果。
该研究纳入1125例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，随机给予顺铂+长春瑞滨（NP）方案联合西妥昔单抗或单纯NP方案治疗,序贯西妥昔单抗维持治疗。结果显示,联合治疗组的中位OS为11.3个月,化疗组为10.1个月，联合治疗使死亡风险降低了13%[风险比（HR）为0.87，P=0.044]。在接受联合治疗的患者中，有56%在治疗3周内出现痤疮样皮疹,并可从中得到较大的生存益处,中位OS长达15.0个月,与无早发皮疹者（8.8个月）相比具有显著差异(HR=0.631, P<0.001)。进一步分析显示,患者出现皮疹与否与性别、体能状态（PS）评分、吸烟、病理类型和分期无关,提示早发皮疹可能是患者从西妥昔单抗治疗中获益的独立预测因子。在绝大多数患者为Ⅳ期的临床研究中,获得如此长的中位OS少有先例。但由于这是基于白种人的研究结果，故对亚裔包括中国患者是否适用尚不确定。
晚期NSCLC的二线治疗
凡德他尼(vandetanib)是血管内皮生长因子受体、EGFR和RET信号通路多靶点抑制剂。美国赫博斯特（Herbst）公布的一项Ⅲ期临床研究结果显示，该口服靶向药物与标准化疗方案联合用于晚期NSCLC二线治疗有显著临床益处。
在这项研究中，1391例先前接受过化疗的患者被随机分成两组，分别接受多西他赛联合凡德他尼治疗或多西他赛加安慰剂治疗。结果显示，凡德他尼组中位PFS为4.0个月，而对照组为3.2月(P<0.001)。凡德他尼组ORR为17%，安慰剂组为10%(P<0.001)。凡德他尼组的症状恶化时间也显著改善（P<0.001)。在腺癌和鳞癌亚组中PFS也得到相似改善。
该研究显示，凡德他尼可改善缓解率、PFS和生活质量，但并未改善OS。美国的埃德尔曼（Edelman）在评价这一临床研究时指出，PFS在某些重要临床研究中作为决定性的临床试验终点指标可能并不恰当，因其定义多变，属于主观终点指标，其唯一的优点在于它是药物有效性的“纯测量指标”。与之不同，OS是一种能够准确测量的明确终点指标，不过其缺点可能是结果会受到后续治疗“污染”。
另外，该研究也未揭示具体何种特定人群有可能从上述治疗中得到最大益处。对于研发者和临床医师，该研究和其他靶向药物临床试验结果提示，可能仅有一部分患者会因这些药物受益，有一部分患者也会因此而受损。正如Edelman指出的，“在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论，即使在某些获得阳性结果的临床研究中，也不能排除那些可能获益的人群接受无效的治疗！”
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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