张力教授：非小细胞肺癌的筛查和一线治疗
《NCCN临床实践指南（2009版）》之专家视点——非小细胞肺癌
中山大学附属肿瘤医院内科 张力
根据世界卫生组织统计，肺癌已经成为全球男性和女性的第一癌症杀手，造成了沉重的社会负担。肺癌也是我国发病率最高的癌症，年发病率为35例/10万人。今年，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（以下简称《指南》），并再度与中国合作推出《指南》中国版。中国非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的相关专家与NCCN专家进行了比较详细的讨论和交流，上海胸科医院廖美琳教授担任《指南》中国版修订组长，笔者担任执笔。本文总结2009版《指南》的更新要点，供同道们参考。
肺癌CT筛查
2008版《指南》指出，专家组并不推荐将CT常规应用于人群肺癌筛查。美国国立癌症研究所（NCI）正在进行一项随机对照研究，旨在比较低剂量螺旋CT与胸部X线摄影筛查对降低肺癌高危人群肺癌死亡率的作用，该研究已纳入5.3万例受试者，其数据分析预计于2010年完成。因此，2009版《指南》更新中增加了对该问题的陈述“由于现有数据不一致，有必要等待正在进行的全国性试验获得结论性数据，以明确肺癌CT筛查的相关获益与危险”，在获得明确结论前尚不推荐在临床实践中常规开展CT筛查（3类推荐）。对于不能参加临床试验或不适合参加试验的高危人群，则建议前往有经验的癌症中心征询专业医师的意见（包括放射学、病理学、细胞学、胸外科意见以及肺癌治疗的一般性建议），探讨CT筛查的潜在危险和益处。如果进行CT筛查，应该遵循国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）的筛查规程。
局部晚期NSCLC纵隔分期
局部晚期NSCLC是一组异质性较大的疾病，在多学科治疗中最为复杂、最具争议性和挑战性，其中最具挑战性的问题是如何准确地在治疗开始前进行纵隔淋巴结分期。目前可用于NSCLC纵隔淋巴结分期的检查方法包括CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层成像（PET）、纵隔镜检查、经支气管内镜超声检查（EBUS）等。由于近年来PET与CT结合的PET-CT技术已经在临床上广泛应用，因此，在2009版《指南》中所有的“PET”均被“PET-CT”代替。但现有研究已经证明，单纯PET-CT检查并不能取代病理组织学诊断，因此纵隔病理组织学活检依然是纵隔淋巴结分期的金标准。
根治性术后NSCLC辅助化疗
在2008版《指南》中对完全切除术后体力状况良好的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者推荐以顺铂为基础的辅助化疗方案，对手术后有并发症或不能耐受顺铂化疗的患者推荐含卡铂的化疗方案（包括吉西他滨/卡铂、多西他赛/卡铂、吉西他滨/多西他赛和紫杉醇/卡铂）。2009版《指南》更新中，在这类患者的化疗方案中，吉西他滨/卡铂、多西他赛/卡铂、吉西他滨/多西他赛被删除，仅保留了对紫杉醇/卡铂方案的推荐。
晚期NSCLC示意图
晚期或转移性NSCLC一线治疗
培美曲塞/顺铂
JMDB研究是一项前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期临床试验，旨在比较培美曲塞与吉西他滨分别联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示两组总生存期（OS）相似，培美曲塞组的3/4级血液学毒性发生率更低。但预设亚组分析发现，在腺癌和大细胞癌亚组患者中，培美曲塞组OS显著长于吉西他滨组（11.8个月对10.4个月，P=0.03）；在鳞癌亚组中，则吉西他滨组OS长于培美曲塞组（10.8个月对9.4个月，P=0.05）。基于该研究，2009版《指南》认为培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌的疗效优于吉西他滨/顺铂，且毒性更低。
长春瑞滨/顺铂联合西妥昔单抗
FLEX研究证实，在NSCLC标准一线化疗中联合西妥昔单抗能使所有组织学亚型患者的生存期显著延长。西妥昔单抗联合化疗组患者的中位OS达11.3个月，1年生存率接近50%，单纯化疗组则分别为10.1个月和42%，联合组死亡危险降低了13%（HR=0.871，P=0.044）。因此，2009版《指南》推荐西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂（NP）方案用于体力状态评分（PS）为0～2分的局部进展或复发性NSCLC的一线治疗。不过在修订中国版《指南》时，有专家认为该方案虽在整体人群中有较好的疗效，但缺乏足够的亚洲人群数据或证据。
EGFR-TKI
在2008年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，有多项采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）一线治疗晚期NSCLC的研究公布结果。西班牙研究者报告，厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者（32%吸烟，25%非腺癌），有效率（RR）为73%，疾病进展时间（TTP）为12个月，中位OS期长达24个月，其中EGFR第19外显子缺失和第21外显子突变者的OS分别达27个月和16个月。该研究的OS较化疗延长了2～3倍，客观有效率远远高于常规化疗的30%～40%。此外，在TRIBUTE研究的不吸烟患者中，紫杉醇/卡铂联合厄洛替尼组的OS将近2年，较紫杉醇/卡铂组显著改善（22.5个月对10.1个月，P=0.01）。在TALENT研究中也观察到了类似结果。因此，对于已知有EGFR基因敏感性突变或扩增、不吸烟、晚期或转移性NSCLC患者，2009版《指南》推荐厄洛替尼作为一线标准治疗。同时，若患者明确存在KRAS突变，可考虑厄洛替尼之外的治疗方案。
维持治疗
根据以前的《指南》，一线化疗4～6个周期达有效或稳定的患者，需要停止治疗接受随访，直到肿瘤复发后再接受二线治疗。临床上无论患者或是医师对这种被动等待策略均不满意。因此，研究者们一直在探索如何在一线治疗取得肿瘤控制的基础上进一步延长无进展生存期（PFS）或者OS。维持治疗就是一种有前景的发展方向。在2008年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项前瞻性、随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究显示，对于既往已接受4个周期含铂类联合化疗方案的患者，培美曲塞维持治疗的有效率（P=0.001）和PFS（4.3个月对2.6个月，P=0.00002）均显著优于安慰剂治疗，尤其是对非鳞癌患者的初步研究结果显示，OS延长了5个月（14.4个月对9.4个月，P=0.005）。因此，2009版《指南》推荐培美曲塞可用于一线含铂类化疗后无进展的晚期非鳞状细胞NSCLC患者的维持治疗。
感想
《指南》进入中国已经有4个年头了。从本人参与《指南》中国版修订工作开始，就深深地感受到《指南》的制定与大量符合循证医学规范的临床研究证据是密不可分的。今年的《指南》中国版与英文版相比改动不大，从一个方面体现了我国肺癌工作者在临床研究方面与国际上还有一定的差距，尚无法根据中国国情提出更多的循证医学证据来修改《指南》。值得欣慰的是，今年的更新内容中有些临床研究也有我国学者的参与和贡献。在《指南》中国专家组讨论中，中国工程院院士孙燕教授表示，希望通过《指南》的宣传和推广，推动开展以中国研究者为主导的国际多中心临床研究，或由中国研究者发起符合中国国情的临床研究。相信通过我国广大肿瘤工作者的共同努力，在不久的将来，中国研究者参与的国际多中心临床研究结果会被《指南》更多地引用，在《指南》中国版修订过程中会采纳更多的中国临床研究结果。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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