林桐榆教授：复发难治性DLBCL的挽救方案
ASCO 2009专家视点之非霍奇金淋巴瘤集萃•复发难治性DLBCL
中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科 林桐榆 郭铮铮
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最主要的亚型。DLBCL通常在治疗后早期复发，但是一部分患者却在5年或更长时间之后复发。在2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有研究对超过5年复发的DLBCL的临床特征进行了探讨，并评价了数种挽救化疗方案的疗效。
晚期复发DLBCL：临床特征和治疗
法国拉鲁什（Larouche）等总结了1980-2003年里昂两家中心经组织学证实的初诊后≥5年复发的DLBCL患者资料。
在1492例DLBCL患者中，54例符合条件。诊断时患者中位年龄57岁，Ⅰ～Ⅱ期者占63%，国际预后指数（IPI）低危/低中危比例为84%，结外侵犯率为66%。诊断时免疫组化检查显示，100%的患者CD20阳性，CD10阳性率28%，bcl-6阳性率53%，MUM1阳性率48%，bcl-2阳性率68%，生发中心来源（GCB）和非生发中心来源（non-GCB）亚型分别占57%和43%。
从诊断到复发的中位时间为7.4年。44例患者复发后的诊断为DLBCL，10例为惰性类型（应考虑为第二肿瘤）。诊断时MUM1阳性与复发时为DLBCL相关（P=0.037）。复发时患者中位年龄66岁，48%为Ⅰ～Ⅱ期。73%的复发DLBCL有结外侵犯，54%为GCB，46% 为non-GCB。复发后的治疗包括利妥昔单抗治疗21例，自体干细胞移植（ASCT）15例，7例患者接受了这两种治疗。估计所有患者复发后的5年无病生存（DFS）率和总生存（OS）率为25%和35%，复发DLBCL的5年DFS和OS为18%和28%，再发为惰性淋巴瘤的患者5年DFS和OS为55%和67%。
可见，晚期复发的DLBCL尽管初治时临床特征较好，但复发DLBCL预后仍然较差，如果再发为惰性淋巴瘤预后较好。
挽救方案
R-ICE与R-DHAP方案的比较：R-ICE和R-DHAP在治疗复发难治性DLBCL时没有差别
挽救治疗后进行大剂量化疗和ASCT是化疗敏感性复发DLBCL的标准治疗。会上，一项多国家多中心CORAL研究对比了利妥昔单抗+异环磷酰胺+依托泊苷+卡铂（R-ICE）和利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+顺铂（R-DHAP）治疗复发的CD20阳性DLBCL后再行ASCT的疗效差异。
该研究将396例首次复发或难治的CD20阳性患者随机分入R-ICE组（202例）和R-DHAP组（194例），缓解患者接受BEAM方案和ASCT治疗，再随机接受观察或利妥昔单抗维持治疗1年。
在缓解率方面两方案无差异，R-ICE为63.5%，R-DHAP为62.8%。90例R-ICE组患者和120例R-DHAP组患者接受了ASCT，14例死亡。显著影响缓解率的因素包括病变难治或12个月内复发（46%对88%）、二次IPI评分>1（52%对71%）和曾接受利妥昔单抗治疗（51%对83%）。两组3年无事件生存率（EFS，26% 对35%）和OS(47%对51%)均无显著差异。影响3年EFS的因素为曾接受利妥昔单抗治疗（接受和未接受为21% 对47%，P<0.0001），早期复发（< 12个月和＞12个月为20%对45%，P<0.0001），二次 IPI评分(2～3分和1～2分为18%对40%，P=0.0001）。COX回归分析发现，所有这些参数对于EFS、PFS和OS都有显著性意义，但治疗分组则无意义。评估二次随机对比需要更长时间的随访。
研究者认为，R-ICE方案和R-DHAP方案无差异。无不良预后因素的患者缓解率可达80%以上，然而一线曾应用含利妥昔单抗化疗的早期复发或难治患者缓解率和预后较差。
挽救方案
OAD方案：ROAD用于复发侵袭性淋巴瘤挽救性化疗有效且安全，也可作为ASCT的预处理方案,门诊或住院患者都可应用
美国学者约翰斯顿（Johnston）报告了一项多中心临床试验，评价了利妥昔单抗+奥沙利铂+阿糖胞苷+地塞米松（ROAD）作为挽救性化疗方案用于门诊或住院患者的安全性和可行性。
该研究的入组标准为首次复发的DLBCL、套细胞淋巴瘤（MCL）和转化淋巴瘤，符合标准的患者接受2个周期化疗后可考虑ASCT。
研究共纳入50例患者，其中有5例病理学核查结果不符合入组标准。入组患者中位年龄为69岁，53%为男性，53%复发时为晚期，58%乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。所有患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分≤2分，平均接受了2个周期化疗（范围1～6），其中39例接受2个周期，12例超过2个周期。有20例患者只在门诊化疗。
有31例患者出现3/4级血液学毒性，主要是发热性中性粒细胞减少，22例出现非血液学毒性。1例患者由于肿瘤进展出现3级肾毒性。在45例符合标准的患者中26例（58%）达到缓解，有20例患者随后接受ASCT。
研究者认为，对相似的患者群体，ROAD具有与R-DHAP相近的缓解率，但没有潜在的肾毒性（数据来源于NCCTG研究）。
挽救方案
GIDOx方案：GIDOx是侵袭性B细胞NHL有效的挽救方案，毒性可接受
吉西他滨联合顺铂已被证实是有效的淋巴瘤挽救化疗方案。然而，该方案的缓解率较低，同时伴有较严重的胃肠道等毒性反应，特别是对于反复治疗的患者疗效较差。韩国的朴（Park）等评价了吉西他滨+异环磷酰胺+地塞米松+奥沙利铂(GIDOx) 治疗复发或难治性侵袭性B细胞NHL的缓解率和毒性。
该研究入组标准为复发难治性DLBCL或MCL、具有可测量病灶、此前接受过1次以上化疗。主要终点为3个周期化疗后的缓解率。患者可以接受多达6个周期的化疗或干细胞移植（SCT）。
对27例患者可进行毒性及疗效评价，患者中位年龄为54岁，疾病绝大部分为DLBCL。3个周期后，4例（15%）患者出现完全缓解（CR），10例（37%）患者出现部分缓解（PR），总缓解率为52%。GIDOx治疗总周期数为88，7例（26%）患者接受了SCT,完成所有化疗和SCT后总缓解率为44%。在所有周期中，有33%和16%的周期中分别出现3级和4级中性粒细胞减少，14%和16%的周期中分别出现了3级和4级血小板减少，2例（2%)患者出现发热性中性粒细胞缺少。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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