李进教授：贝伐单抗在结直肠癌治疗中的最新研究结果
2009 ASCO贝伐单抗在结直肠癌治疗中的最新研究结果
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 李进
第45届美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了贝伐单抗（Avastin）结直肠癌治疗领域的多项研究，其内容涉及转移性结直肠癌的治疗、生物标志物与疗效的关系以及辅助治疗等方面。作为转移性结直肠癌治疗最重要的单克隆抗体之一，贝伐单抗最新临床研究数据备受瞩目。
贝伐单抗在转移性结直肠癌治疗方面的进展
ASCO 2009会议公布了两项贝伐单抗研究结果。Ⅲ期AGITG MAX研究比较卡培他滨单药与卡培他滨＋贝伐单抗±丝裂霉素C一线治疗对转移性结直肠癌的疗效及安全性。
结果显示，卡培他滨联合贝伐单抗±丝裂霉素C可显著延长无进展生存期（PFS，5.7个月对8.5个月，P＜0.001；5.7个月对8.4个月，P＜0.001）；同时，3种治疗方案均显示出较好的安全性。尽管总生存（OS）在三组中没有显著差异，但三个月的PFS的增加已经有显著的优势。
据此，研究者认为，在卡培他滨的基础上加用贝伐单抗治疗转移性结直肠癌，可带来显著的PFS获益，且患者耐受性好，可作为一种转移性结直肠癌治疗的备选方案。
MEXICO研究则对贝伐单抗+XELIRI（卡培他滨+伊立替康）与贝伐单抗+FOLFIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）方案的转移性结直肠癌疗效及安全性进行了比较。
该研究将145例转移性结直肠癌患者纳入研究，并随机给予贝伐单抗+XELIRI或贝伐单抗+FOLFIRI治疗。结果显示，两种治疗方案PFS及OS均达到9个月及23个月，且不良反应与既往报道相近，两组间无显著差别。该研究提示，如果与贝伐单抗联合应用，XELIRI或FOLFIRI方案均可考虑。
分子标志物对贝伐单抗疗效的预测
分子标志物K-ras基因状态是近年来最重要的研究热点。已经有明确的证据证明，抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的疗效具有选择性，只有K-ras野生型转移性结直肠癌患者对其有临床疗效反应。另外，抗EGFR单克隆抗体对BRAF基因突变的患者是否有效果也未有肯定答案。贝伐单抗在转移性结直肠癌一线及二线治疗中均可延长患者生存期，在一线治疗中，与伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（IFL）方案+安慰剂相比，IFL+贝伐单抗使中位PFS（10.6个月对6.2个月）和中位OS（20.3个月对15.6个月）显著延长（P均＜0.001)。因此，K-ras基因是否也对贝伐单抗耐药并影响其疗效就成为临床医生下一步关注的问题。近期研究证实，与西妥昔单抗不同，当贝伐单抗与IFL联合用于转移性结直肠癌一线治疗时，无论患者K-ras、BRAF、p53基因是否突变，均可得到生存获益。AVF2107g研究表明，对于K-ras野生型患者，贝伐单抗+IFL与IFL+安慰剂相比可使中位PFS延长6.1个月，使中位OS延长10个月以上；而在K-ras突变型患者中，贝伐单抗+IFL仍能使中位PFS及中位OS分别延长3.8个月和6.3个月。由于贝伐单抗针对VEGF,贝伐单抗治疗者的临床获益不受K-ras基因状态的影响。对临床上确证有K-ras基因突变的患者，建议联合应用贝伐单抗。
贝伐单抗辅助治疗结肠癌
此次ASCO的年会中，美国阿勒格尼总医院的诺曼?沃尔马克（Norman Wolmark）教授报告了Ⅲ期美国国家乳腺和结肠外科辅助治疗计划（NSABP）C-08研究的3年随访结果。
该研究从2004年9月至2006年10月间，共纳入2710例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者（其中，Ⅱ期结肠癌占24.9%）；手术后随机给予12个周期的奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（mFOLFOX6）方案，或mFOLFOX6+1年贝伐单抗联合方案辅助治疗；研究主要终点为无病生存期（DFS）。
NSABP C-08研究中位随访3年总体结果显示，联合贝伐单抗组和单独化疗组的DFS率分别为77.4%和75.5%（HR=0.89，P=0.15），即±贝伐单抗对于DFS无显著影响。
该研究分阶段核查数据显示，贝伐单抗联合化疗随访1年期内（即贝伐单抗治疗期内），贝伐单抗较单纯化疗显著改善结肠癌患者DFS达67%（HR=0.60，P=0.0004）；而随着随访时间延长，该DFS获益逐渐减少：随访第3年，贝伐单抗组较单纯化疗组，DFS改善仅为15%（HR=0.87，P=0.08）。
面对这一阴性结果，持悲观态度的学者认为可以断定贝伐单抗对结肠癌术后辅助治疗无益。但仔细对该研究结果进行系统分析后不难发现：随访1年期内，贝伐单抗联合化疗方案存在一过性延长DFS率作用，而贝伐单抗的用药时间恰好是一年。这一结果似乎提示人们，如果延长贝伐单抗用药时间就有可能从结肠癌辅助治疗的三年无病生存中获益。
根据这一研究结果的提示，贝伐单抗对VEGF的抑制作用可能存在时间依赖性，目前就断定贝伐单抗无助于辅助化疗尚为时过早。
Wolmark教授表示，NSABP C-08研究各随访时间点结果的差异提示，未来有必要开展临床研究对更长期（如2年治疗期）应用贝伐单抗进行结肠癌辅助疗效评价。
贝伐单抗治疗展望
贝伐单抗以VEGF为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，与传统化疗联合均使PFS和OS有进一步延长。在攻克肿瘤的道路上，贝伐单抗的成功研发无疑具有里程碑意义。
随着大型临床研究数据的进一步补充，人们期待贝伐单抗在结直肠癌治疗领域更出色的表现，特别是在辅助治疗方面仍需要进一步研究以提供充足的循证医学证据。而在分子标志物上的重大发现可以为贝伐单抗用药提供个体化治疗的参考，是未来数年内发展的方向。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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