王杰军教授：ASCO 2009胃癌治疗研究进展
ASCO 2009胃癌治疗研究进展
第二军医大学附属长征医院肿瘤科 王杰军 王 晋
2009年7月3日至5日，“2009 POST-ASCO信息交流会暨泛珠三角肿瘤进展研讨会（CSWOG）暨广东省抗癌协会化疗专业委员会年会”在广东省东莞市举行。本次大会秉承了往届会议的精神，吸纳了2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议精要内容，并结合我国现阶段临床肿瘤学发展，对肿瘤的预防与监测、化疗、分子靶向治疗及疗效评价标准等内容进行了全面盘点与评价。正如大会主席中山大学附属肿瘤医院管忠震教授、林桐榆教授所言，本次会议是泛珠三角地区肿瘤学界的又一次盛会，将有助于进一步提高该地区的肿瘤防治水平。
2009年ASCO会议报告了多项有关胃癌术前化疗、术后化疗及姑息化疗的研究进展，特别是针对胃癌的靶向药物研究受到关注，本文对2009年ASCO年会胃癌化疗和靶向治疗领域最新研究进展进行简要介绍。
新辅助化疗：目前临床上应慎重对待胃癌的新辅助化疗
英国胃癌静脉辅助化疗研究会（MAGIC）研究和一项法国研究（FFCD 9703）已证实，围手术期ECF[表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）]或FP（5-FU+顺铂）方案化疗可显著改善可切除胃癌和低位食管癌患者的生存。
2009年ASCO年会上的一项有关胃癌新辅助化疗的Ⅲ期EORTC 40954研究，拟纳入260例局部进展期胃癌患者，但因无显著生存获益，研究提前终止，实际纳入144例患者，随机予以2个周期顺铂+亚叶酸钙（LV）＋5-FU方案术前化疗后手术或单纯手术治疗。结果显示，两组中位总生存（OS）期均超过36个月，但无显著性差异，术前化疗组根治性（R0）切除率高于单纯手术组（81.9%对66.7%，P=0.036），两组术中、术后并发症的发生情况无差异。研究提示，新辅助化疗对局部进展期胃癌患者的生存获益不显著，但可提高R0切除率，单纯接受胃癌根治术联合淋巴结扩大清扫术的患者预后好于预期。
因此，由于目前对胃癌新辅助化疗药物和方案的优化选择以及治疗时限尚未达成共识，临床上应慎重进行新辅助化疗，根治性手术仍然是可切除胃癌患者的主要治疗手段。
辅助化疗：口服氟尿嘧啶类药物化疗相关研究正在进行中
2008年发表的两项荟萃分析显示，胃癌患者术后辅助化疗的3年生存率、无进展生存（PFS）期和复发率均有改善的趋势，但由于研究所纳入的方案繁杂，目前尚不确定术后标准辅助化疗方案。
2009年ASCO年会上报告了口服氟尿嘧啶类药物S-1（替吉奥胶囊）联合多西他赛用于胃癌术后辅助化疗的Ⅱ期临床研究（OGSG 0604）。对53例ⅢA/ⅢB期胃癌患者在根治性D2切除术后45天之内开始给予S-1+多西他赛联合化疗4个周期，后给予S-1单药化疗至术后1年。结果77.5%的患者完成了4个周期联合化疗。4级、3级中性粒细胞减少症的发生率分别为28%和9%，3级或以上非血液学毒性的发生率包括：疲劳6%，食欲缺乏9%，恶心6%，未见死亡病例。因此，S-1联合多西他赛作为D2根治术后Ⅲ期胃癌患者的辅助化疗方案具有良好的耐受性和可行性，目前该研究正在进行中。
姑息化疗：口服氟尿嘧啶类药物联合化疗方案成为研究热点之一
对晚期或转移性胃癌尚无标准治疗方案。2007年ASCO年会上的一项研究报告了S-1联合顺铂（CS）方案可改善晚期胃癌患者的OS期和有效率，由此提示CS方案有望成为晚期胃癌的一线标准治疗方案。2009年ASCO年会对多项S-1联合化疗的Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果进行了报告。
一项探讨晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期多中心临床研究（FLAGS）结果显示，接受CS方案和CF（顺铂+5-FU）方案治疗患者的中位OS期分别为8.6个月和7.9个月（P=0.1983），但CS方案所致的肾脏毒性、严重低钾血症、3/4级骨髓抑制、3/4级口腔炎、化疗相关死亡的发生率均显著低于CF方案。另一项有关IRI-S（伊立替康+S-1）方案治疗初治晚期胃癌患者的Ⅲ期临床研究（GC0301/TOP-002）的中期结果显示，接受IRI-S方案较S-1单药治疗患者的生存期并无优势，但亚组分析显示，IRI-S方案可能使弥漫型胃癌或体能状态（PS）为1/2的患者获益。此外，日本临床肿瘤学组（JCOG）9912研究的更新结果与2007年ASCO年会上的报道一致，S-1单药化疗优于5-FU，有望成为晚期胃癌一线治疗的标准方案，而CP（伊立替康+顺铂）方案尚待进一步的临床研究进行评价。
关于晚期胃癌的二线化疗，2009年ASCO年会上报告的一项Ⅲ期临床研究结果显示，伊立替康和最佳支持治疗的症状缓解率分别为44%和5%，中位生存期分别为123天和72.5天，OS有显著性差异（P=0.0027）。因此，对于晚期胃癌患者，伊立替康单药二线治疗与最佳支持治疗相比具有生存获益，可作为晚期胃癌的二线化疗方案之一。
靶向治疗：多种分子靶向药物已逐步应用于临床
2009年ASCO年会报告了多项西妥昔单抗联合化疗治疗胃癌的Ⅱ期临床研究，涉及新辅助治疗、一线治疗及二线治疗。在新辅助治疗方面，西妥昔单抗与伊立替康+顺铂方案联合用于可切除胃癌的术前新辅助治疗，患者耐受性尚可，尚须进一步评估KRAS基因突变与患者预后的关系。在一线治疗方面，西妥昔单抗与联合化疗方案[顺铂+大剂量FL（5-FU+LV）或顺铂+FL或伊立替康＋FL或奥沙利铂＋伊立替康或多西他赛＋顺铂）]用于晚期胃癌一线治疗具有一定的有效性及安全性。在二线治疗方面，西妥昔单抗联合伊立替康治疗铂类耐药的胃食管腺癌或鳞癌的可行性和患者耐受性尚可。 此外，在结肠癌中，KRAS 或BRAF基因突变与患者对西妥昔单抗的耐药相关，但是，2009年ASCO会议公布的最新研究结果显示，KRAS或BRAF在晚期胃癌患者中的突变率较低，分别为11.4%（5/44例）和2.3%（1/44例），似乎KRAS或BRAF的突变与西妥昔单抗对胃癌的疗效无相关性。
在2009年ASCO年会上，一项共纳入36例转移性胃食管腺癌患者的Ⅱ期研究显示，患者对改良（m）DCF（多西他赛＋顺铂＋5-FU）方案较对DCF方案的耐受性好，其联合贝伐单抗的6个月PFS率为79%，中位OS期为16.2个月。另一项Ⅱ期研究显示，贝伐单抗联合多西他赛和奥沙利铂化疗对于晚期胃癌或胃食管连接部癌有效，59%（10/23例）的患者获得部分缓解（PR），41%（7/23例）疾病稳定（SD），但有3例患者发生了胃肠穿孔，贝伐单抗的安全性仍须引起重视。
曲妥珠单抗可用于人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达转移性乳腺癌的治疗。2009年ASCO年会上报告的ToGA研究结果显示，在3807例晚期胃癌患者中，HER2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗与化疗联合的疗效优于单纯化疗，中位OS期分别是13.8个月和11.1个月（P=0.0046），客观缓解率分别为47.3%和34.5%（P=0.0017），两组的毒性无显著性差异。因此，对于HER2阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗是一种有效且耐受性良好的新型药物。
在2009年ASCO会议上分别报告了小分子靶向药物依维莫司和foretinib的Ⅱ期临床研究。依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，Ⅱ期临床研究显示，其单药对经化疗失败的晚期胃腺癌有效且安全，疾病控制率为55%（29/53例），中位PFS期为83天，有待进一步的Ⅲ期临床研究的评价。Foretinib是一种对cMET和VEGFR2/KDR均具有抑制作用的小分子药物，对于cMET扩增的肿瘤细胞和异种移植瘤体具有抗肿瘤活性。多中心Ⅱ期临床研究的中期结果发现，cMET在胃癌中的扩增率较低（7%，3/43例），foretinib对于cMET无扩增转移性胃癌患者的抗肿瘤活性欠佳。目前正继续进行foretinib每日给药方案的临床研究，并通过强制性的治疗前或治疗时活检以更好地明确患者cMET信号通路的表达情况。
总结和展望
目前，胃癌治疗仍面临许多挑战：胃癌新辅助治疗、辅助治疗及姑息治疗尚未形成标准方案；虽然分子靶向治疗为提高胃癌的治疗效果带来了希望，但是仍须进一步阐明其潜在的分子机制以寻找新的治疗靶点和分子分型标志物。
未来，在推广和实践胃癌的多学科、规范化、个体化的治疗方面，仍有待更多Ⅲ期临床研究的循证医学证据的支持。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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