何友兼教授：结直肠癌治疗进展评析
ASCO 2009专家视点之结直肠癌治疗进展评析
中山大学肿瘤防治中心内科 何友兼 王风华
第45届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上有关结直肠癌的研究涉及诊断、术前新辅助化疗、术后辅助化疗、姑息化疗、放疗、靶向治疗、个体化治疗等多个方面，本文就其中主要进展作一述评。
早期结肠癌
mFOLFOX6+贝伐单抗未改善3年DFS
目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对结肠癌患者术后予以mFOLFOX6[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）]方案治疗。
探讨mFOLFOX6加贝伐单抗辅助治疗能否延长Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者无病生存（DFS）的NSABP C-08研究，其中位随访36个月的结果显示，联合组2年DFS显著优于对照组（P=0.02），但两组3年DFS无显著差异（77.4%对75.5%）。患者耐受性良好，贝伐单抗组高血压和疼痛的发生率显著增加，但穿孔、出血和血栓形成的发生率未见增加。今后可考虑进一步开展关于延长贝伐单抗辅助治疗时间的临床研究。
基于预后相关基因的复发风险评分可预测预后
目前推荐对高危Ⅱ期结肠癌患者考虑给予术后辅助化疗。然而，个体化治疗的选择仅依靠临床和病理特征是不够的。本次会议上，科尔（Kerr）首次报告了根据肿瘤标本基因表达所建立的复发风险预测模型用于评价此类患者复发风险的结果。
研究者通过收集4项临床研究（NSABP C-01/C-02、CCF、NSABP C-04、NSABP C-06）中1851例患者的资料，建立了预后和预测评分模型，并应用Ⅲ期QUASAR研究中1436例Ⅱ期结肠癌患者进行模型验证。其中位随访6.6年的结果显示，基于7个预后相关基因（FAP、INHBA、BGN、Ki-67、C-Myc、MYBL2、GADD
-45B）建立的复发风险评分，可预测无复发生存（RFS）期、DFS及总生存（OS）期。该模型与患者临床或病理特征如肿瘤分期和微卫星不稳定性（MSI）表达状况结合后，可更精确地预测Ⅱ期结肠癌患者预后。但基于疗效相关基因建立的模型未能预测5-FU/LV的疗效。
分子标志物可特定预测不同分期患者预后
伴MSI高表达的结肠癌患者校正分期后的预后较伴微卫星稳定性（MSS）者更好，但MSI对接受5-FU联合伊立替康治疗的结肠癌患者预后的指导作用尚不明确。
PET-ACC3-EORTC40993
SAKK60/00研究显示，对于Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者，5-FU/LV±伊立替康辅助化疗的5年DFS无显著差异。本届会议上公布了该研究的两项转化性研究结果。
泰帕（Tejpar）等发现，对于MSI高表达伴年龄<60岁、高T分期、低N分期、高分化和肿瘤原发右半结肠等临床特征的结肠癌患者，MSI可较好地预测Ⅱ～Ⅲ期患者的RFS和OS，尤其是Ⅱ期患者。MSI对于5-FU化疗者的预后预测作用仍不明确，但对伊立替康治疗者的预后未能显示明显的预测作用。罗斯（Roth）等发现，18qLOH、p53高表达、TS高表达、SMAD4缺失、高MSI、T分期、N分期、肿瘤分级、年龄<60岁、性别、治疗方案、肿瘤原发部位等是Ⅱ期患者的独立预后指标，N分期、T分期、SMAD4缺失和P53高表达是Ⅲ期患者的独立预后指标。因此针对不同分期结肠癌，分子标志物有其特定的预后预测价值，推断不同分期的肿瘤可能代表不同的疾病状态。
2年DFS可作为辅助化疗的研究终点
萨金特（Sargent）等报告了有关ACCENT研究的最新结果。
该研究收集了1997-2002年间6项大型Ⅲ期研究的入组患者资料，其中MOSAIC研究和NSABP C-07研究采用以奥沙利铂为基础方案的辅助化疗，CALGB 89803研究和PETACC-3研究采用以伊立替康为基础方案的辅助化疗，NSABP C-06研究和X-ACT研究采用以口服氟尿嘧啶类药物为基础方案的辅助化疗，共涉及12676例患者。
中位随访6年的结果显示，DFS是Ⅲ期结肠癌患者的有效研究终点，与Ⅱ期患者相比，Ⅲ期结肠癌患者的DFS与OS之间有更好的一致性，进一步证实了既往ACCENT研究的结果。2年、3年DFS均可预测Ⅲ期结肠癌患者5年、6年OS，提示2年DFS作为结肠癌辅助化疗的研究终点也是合适的。
转移性结直肠癌
KRAS突变状态与含帕尼单抗方案疗效相关
“个体化癌症医疗”是本届ASCO年会的主题。就结直肠癌来说，部分临床研究开展了生物分子标志物的检测，以期寻找良好的预后和预测指标来指导个体化治疗的选择。
帕尼单抗目前被批准单药用于标准化疗失败后的转移性结直肠癌。两项Ⅱ期临床研究（20060314和PRECEPT）分别探讨了KRAS基因突变状态与帕尼单抗+FOLFIRI（伊立替康+5-FU/LV）一线、二线治疗转移性结直肠癌疗效间的关系。
20060314研究纳入142例初始化疗的转移性结直肠癌患者。结果显示，40%的患者存在KRAS基因突变，帕尼单抗+ FOLFIRI方案一线治疗的总有效率为44%，其中KRAS野生型患者为47%，突变型患者为29%。
PRECEPT研究纳入109例以5-FU或奥沙利铂为基础方案联合贝伐单抗治疗失败的转移性结直肠癌患者。结果显示，41%的患者存在KRAS基因突变，帕尼单抗+FOLFIRI二线治疗的总有效率为22%，其中KRAS野生型和突变型患者的有效率分别为25%和16%，OS则分别为50周和31周。
以上两项研究均显示，KRAS基因的突变状态与帕尼单抗+FORFIFRI方案疗效之间存在相关性，其中KRAS野生型患者对化疗更敏感、生存获益更多，但KRAS突变状态与治疗毒性无关。
局部晚期直肠癌
术前新辅助放化疗方案仍在探索中
对于局部晚期（T3～4）直肠癌，目前标准治疗推荐术前同步放化疗（化疗采用5-FU持续静脉滴注），但最佳放疗剂量、化疗药物和放化疗联合方式的选择等仍在探索中。本届ASCO会议报告了2项相关的大型Ⅲ期研究结果。
在5-FU基础上加用每周奥沙利铂方案用于局部晚期直肠癌术前同步放化疗的STAR-01研究结果显示，两组术前化放疗疗效评价及病理学完全缓解率（pCR，均为16%）无显著差异。虽然加入奥沙利铂后远处转移发生率有所降低，但3～4级毒性增加（24%对8%，P<0.001)，因此目前尚无证据支持奥沙利铂联合5-FU用于局部晚期直肠癌的术前放化疗。
纳入590例T3～4N0～2M0期直肠腺癌患者的ACCORD12/0405研究将患者随机分为2组：A组为卡培他滨+同步放疗（45 Gy/25次/5周）；B组为卡培他滨+奥沙利铂（50 mg/m2/周）+同步放疗（50 Gy/25次/5周），放化疗结束后6周转手术治疗。
结果显示，对于局部晚期结直肠癌，两组的总有效率无显著差异，B组的pCR较A组高（19%对14%），3～4级毒性反应发生率增加（25%对11%，P<0.0001)，但未影响手术时机，也未增加术后并发症。该研究提示，50Gy/25次/5周的同步放疗方案值得进一步研究。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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