郭军教授：2009ASCO黑色素瘤最新研究进展
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 郭军
自1804年Rene Laenneic 第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将进展期黑色素瘤称为“无法治疗”的疾病，时间已经过去了200多年。在两个多世纪的摸索中，对于晚期黑色素瘤来说，除了化疗药物如达卡巴嗪和替莫唑胺之外，几乎没有任何对抗这一顽症的有效武器，美国FDA近10多年没有接受任何关于黑色素瘤治疗药物审批的申请。
然而，今年的ASCO年会却给我们带来了惊喜与希望——转瞬之间，黑色素瘤的个体化治疗时代似乎已经到来!
本次ASCO会议黑色素瘤治疗的亮点集中在黑色素瘤的个体化靶向治疗，其中Flaherty 介绍的以V600E BRAF突变为靶点的PLX4032的Ⅰ期临床研究及Carvajal 介绍的伊马替尼治疗存在体细胞KIT突变的进展期黑色素瘤最引人关注。
以V600E BRAF突变为靶点的PLX4032崭露头角
BRAF V600E突变是黑色素瘤最常见的基因突变，而PLX4032是口服激酶抑制剂，选择性抑制BRAF V600E突变，在临床前研究中效果良好。Flaherty 介绍的研究是Ⅰ期的剂量递增研究，旨在确定PLX4032的最大耐受剂量等。
研究共入组54例患者，其中转移性黑色素瘤49例，26例患者接受了100~1600 mg bid剂量的PLX4032治疗，另外28例接受了160~1120 mg bid剂量的治疗。
在剂量>240 mg bid 且BRAF V600E突变阳性的7例患者中，5例出现肿瘤缩小，最大缩小83%，其中1例确定部分缓解（PR），1例未确定PR。4例V600E突变状态未知的患者中，2例出现肿瘤缩小，1例确定PR。2例V600E野生型患者均出现疾病进展。
接受PLX4032治疗的15例BRAF V600E突变阳性患者中，14例出现不同程度的肿瘤缩小，只有1例肿瘤略增大，但属于疾病稳定（SD）。7例肿瘤缩小的患者目前均处于无进展生存状态，无进展生存时间从4个月到14个月不等。
研究证实，PLX4320目前最大耐受剂量是720 mg，bid，其在BRAF V600E突变的患者中显示了显著的抗肿瘤疗效，BRAF V600E 是一个有效的抗肿瘤靶点。
Kit突变或基因扩增对伊马替尼用药或有指导意义
伊马替尼是针对KIT突变的小分子靶向药物，对存在KIT突变或者FISH检测存在4q12扩增的转移性黑色素瘤患者，给予600 mg bid的伊马替尼治疗。
Carvajal 介绍的研究筛查了81例患者，17例（21%）患者KIT突变或扩增，其中肢端黑色素瘤阳性率为23%（5/22例），黏膜黑色素瘤为27%（12/45例）, 慢性日晒损伤黑色素瘤为0（0/13例）。15%的患者只有KIT突变，5%的患者只有扩增，2%的患者两者均有。
目前共有7例患者接受治疗，5例可评价疗效，其中3例PR（分别是 18周，外显子13突变；21周，外显子11突变；18周，外显子11突变及扩增），2例疾病稳定（分别为12周，外显子11突变；11周，基因扩增）。
研究证实，伊马替尼对于存在KIT突变或基因扩增的患者疗效更好，可通过突变检测来选择合适的患者给予伊马替尼治疗。
多项靶向治疗研究：渐欲迷人眼
会上还公布了多项有关黑色素瘤靶向治疗的研究结果。Hamid 报告了CTLA-4单抗Ipilimumab治疗黑色素瘤的疗效与肿瘤分子标记物包括FOXP3、IDO、肿瘤浸润性淋巴细胞等的关系。研究发现，治疗疗效与基线状态下FOXP3（P=0.014）和IDO（P=0.012）高表达显著相关，并且与治疗后肿瘤浸润性淋巴细胞的升高显著相关（P=0.005）。
O’Day对接受Ipilimumab治疗患者的生存情况进行了报告，在3项Ⅱ期研究中，对既往接受过治疗的患者，Ipilimumab治疗患者18个月的生存率达到34.5%~39.4%，提示超过1/3的治疗者有长期生存获益，进一步的生存结果正在随访中。
Kluger报道了达沙替尼（一种小分子口服多激酶抑制剂）治疗晚期黑色素瘤的临床研究。研究共入组30例患者，目前结果显示4例PR，1例轻微有效，初步显示了达沙替尼抗肿瘤活性，研究仍在进行中。Woodman报道，达沙替尼对选择性KIT基因L576P突变的 黑色素瘤患者疗效较好。
靶向药物联合应用：牛刀小试
对靶向治疗的联合应用也进行了多项研究，Kim等观察了21例接受索拉非尼联合temsirolimus治疗的黑色素瘤患者，其中9例SD，主要剂量限制毒性为血小板降低、手足皮肤反应等。
Peyton报告了贝伐单抗联合依维莫司治疗转移性黑色素瘤，28例可评价患者中，1例PR，19例SD，疾病控制率达72%，目前（中位随访5个月）中位PFS达到3.5个月，毒性反应可耐受。
生物标志物研究：多点开花
对黑色素瘤患者的生存、复发、分期等方面，目前也进行了多项生物标记物的研究，包括组织黑皮素1 受体（MC-1R）基因、Ki-67，ERCC1基因rs 11615多态性，血清HU177、TGF-β1、VEGF-R1、VEGF-R2等，以期对黑色素瘤的生物学特性及生存情况有更深入的认识，并取得了显著成果。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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