《NCCN临床实践指南（2009版）》之专家视点：乳腺癌
军事医学科学院附属医院（解放军307 医院） 王 涛 江泽飞
《美国国立综合癌症网络（NCCN）2009年乳腺癌综合治疗指南》（以下简称《指南》）已经发布。该《指南》是在整合最新的有指导意义的临床研究结果及多学科专家意见的基础上制定的。认真学习指南能够帮助医生在临床实践中更好地遵循循证医学证据，减少治疗过度、治疗不足及治疗错误的发生。现就《指南》的制定原则、主要更新内容以及中国专家的观点作一简要介绍。
检查手段： 谨慎合理选择
指南》更新了正电子发射计算机体层摄影（PET-CT）在乳腺癌中的应用原则。对于早期乳腺癌的分期，由于PET-CT在检测小肿瘤（<1 cm）和（或）低分级肿瘤中存在较高的假阴性率，以及对于检测腋窝淋巴结转移状态的低敏感性和较高的假阳性率，因此不推荐使用PET-CT进行肿瘤分期。对早期乳腺癌的分期，还是建议采用肿瘤部位活检，但是在患者随访中肿瘤标志物异常升高时，PET-CT可作为有条件的患者疾病监控的手段，以及对晚期患者全身疾病范围的评估。
《指南》增加了有关MRI在乳腺癌评估中的作用。对于考虑实行保乳手术的患者，建议应用MRI检查，同时强调必须用专门的乳腺检查线圈，并且要有多学科人员组成的影像检查团队，该团队具备进行MRI引导下活检手术的能力。当然，MRI用于乳腺癌分期有其局限性，主要原因是有较高的假阳性率，因此在乳腺钼靶检查或B超检查不能取得理想效果时，如由于乳腺组织很致密、怀疑原发肿瘤是乳腺癌等情况时，可以考虑应用MRI检查。总之，对于乳腺癌分期，MRI不是优选方法，仅在某些情况下可以选择。对于欲接受保乳手术者，还是建议进行MRI检查。MRI检查可能改变乳腺癌手术治疗方式。《指南》还指出，MRI可用于其他分期研究，如对骨骼、腹部脏器分期的评估。
辅助化疗： 体现优先原则
早有荟萃研究结果显示，对于年龄小于70岁的乳腺癌患者，术后应用他莫昔芬（TAM）联合多药化疗能够明显降低复发和死亡风险。因此乳腺癌患者术后的全身治疗是需要的。对于全身治疗的选择，应该权衡患者复发风险、治疗可能带来的毒性风险和获益。《指南》对于术后辅助化疗不再是往年的逐个罗列方案，而是体现了优先原则。当然，所有方案仍是来源于Ⅲ期临床研究结果。
指南将术后辅助化疗方案分为2大类：优先选择方案和其他选择方案。优先选择方案包括TAC方案（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）、AC（阿霉素+环磷酰胺）序贯紫杉醇的剂量密度方案（2周方案）、AC序贯每周紫杉醇方案、TC方案（多西他赛+环磷酰胺）和AC方案。美国NCCN指南委员会也对此分类进行了说明，指出优先原则是综合考虑了疗效、毒性和治疗方案时间安排确定的。这是一次尝试，也是第一次尝试，这种分类的合理性、可操作性还有待于更多的综合性评估，也包括化疗成本评估。
对于选择术后化疗方案应遵循的原则，中国专家认为，基于患者的复发风险来选择治疗方案可能更为合理。根据患者激素受体状态和人表皮生长因子受体2（HER2）状态将患者分类，在分类基础上考虑优先的术后辅助化疗方案。这种优先原则是基于分类治疗基础上的优先。
辅助靶向治疗： 个别方案值得商榷
乳腺癌术后辅助生物治疗的代表药物是曲妥珠单抗，是以HER2为靶点的治疗。几项相关研究（NASBP-31、NCCTG N9831、BCIRG006、HERA和FinHER研究）入组了1.3万余例早期HER2过表达的乳腺癌患者。2~3年随访结果表明，曲妥珠单抗治疗可使HER2阳性乳腺癌患者的复发风险下降39%~52%，这对于HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。因此2006年美国NCCN治疗指南和中国版NCCN指南已将曲妥珠单抗列为HER2阳性乳腺癌的推荐辅助治疗。
2009年《指南》继续保留曲妥珠单抗的应用方案，只是同辅助化疗一样，也给出了优先选择方案，即AC序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗方案和TCH方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗），TCH方案的特别之处在于它是一个不含蒽环类药物的方案，因此对心脏毒性高危患者是较佳选择。
总体而言，曲妥珠单抗的治疗时间是1年，但是在可选择方案中，《指南》推荐了多西他赛+曲妥珠单抗序贯FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）的9周曲妥珠单抗方案。中国专家组讨论认为，这个方案是否推荐值得商榷。2009年圣加仑（St.Gallen）会议公布了FinHER研究的5年随访结果，结果显示，化疗联合曲妥珠单抗治疗较单用化疗改善了无远处转移生存，但未改善总生存。由于FinHER研究的样本量较小，共有1010例患者入组，其中接受曲妥珠单抗治疗者仅有232例，因此将这一研究结果纳入《指南》是否合适值得考虑。
此外，2009年圣加仑会议还公布了HERA研究中位随访4年的结果，显示1年曲妥珠单抗治疗的无病生存仍保持优势，并提示对于术后没有立即选择曲妥珠单抗辅助治疗的患者，经过一段时间仍可以推荐其使用曲妥珠单抗1年治疗。
对于腋结阴性的小肿瘤（0.6~1.0cm），如果HER2阳性，《指南》推荐考虑使用曲妥珠单抗，该推荐是基于回顾性分析。回顾性分析显示，对于分期为T1PN0、激素受体阳性的早期乳腺癌，HER2阴性和HER2阳性者的10年无复发生存率分别为85%和75%，激素受体阴性者该比率分别为70%和61%。可以看出，对于很早期的乳腺癌患者，HER2阳性仍是一项不良的预后因素，而曲妥珠单抗能够改善这类患者的预后。当然，推荐的证据等级标注为3级，是因为尚无随机临床研究评价对<1 cm的肿瘤应用曲妥珠单抗的效果。因此对于腋结阴性的小肿瘤患者，中国指南谨慎推荐应用曲妥珠单抗治疗，同时强调应考虑患者可能的心脏风险等因素，以权衡利弊。
辅助内分泌治疗： 原则明确
包括3.7万例患者的55项临床试验结果的荟萃分析得出的明确结论是：激素依赖性乳腺癌患者，术后5年TAM治疗可减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。该结论奠定了TAM作为激素依赖性乳腺癌患者术后辅助治疗的标准药物地位。
二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂（AI），具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。多项国际多中心随机对照研究（ATAC、BIG 1-98、MA-17、IES-31、TEAM、B33、ITA研究等）都显示了绝经后乳腺癌患者，在辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代AI，都能取得较好疗效。
对于绝经前和围绝经期患者的内分泌治疗，TAM仍是基本药物。卵巢抑制联合TAM与卵巢抑制联合AI疗效究竟如何，目前尚无明确答案。
对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：① 术后5年AI（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）治疗；② 已用TAM 2~3年者，可换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满5年内分泌治疗；③已用TAM 5年者, 后续强化治疗可以用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦5年；④ 各种原因不能承受AI治疗者，仍可用TAM治疗 5年。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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