解读2009版NCCN乳腺癌临床实践指南
中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河
为了规范、指导乳腺癌的治疗，一些国际学术组织以及许多国家的乳腺癌组织先后推出了不少乳腺癌指南、规范和共识。然而，在乳腺癌治疗领域，国际上最常用、最权威的只有为数不多的几个，包括St. Gallen共识、美国NCCN治疗指南和ASCO治疗指南。这些指南和共识既有共同点，也有侧重点和差异。另外，一些国家依据国际上的主要指南，结合本国具体情况，也制订了各自的治疗指南。如中国乳腺癌专家组通过与美国NCCN指南专家组充分讨论，并结合中国具体国情，制订并颁布了2009版《乳癌治疗指南（中国版）》（cNCCN指南）。本文结合主要更新内容对2009版cNCCN指南进行解读。
解读1 辅助靶向药物治疗 细化曲妥珠单抗的使用指征
基于HERA（Herceptin Adjuvant）、NSABP B-31（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31）、N9831（North Central Cancer Treatment Group）和BCIRG 006（Breast cancer international research group 006）临床试验结果，2009版cNCCN指南继续强调了HER2状态在辅助治疗选择上的重要作用。对HER2阳性的患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。对肿瘤直径≥1 cm或淋巴结阳性的患者，建议辅助曲妥珠单抗治疗1年。
然而，与2008版指南相比，2009版指南增加了以下内容：（1）对原发肿瘤大小为0.6~1.0 cm且中低分化或伴不良预后因素的患者，考虑全身辅助治疗±曲妥珠单抗。但需要指出的是，这是3类证据。（2）肿瘤分期T1a和T1b、淋巴结阴性的患者即使HER2扩增或过表达，预后也通常较好。这是一组尚无随机试验研究的乳腺癌人群。这组患者是否使用曲妥珠单抗治疗必须要综合考虑曲妥珠单抗已知的毒副作用（如心脏毒性），以及尚未确定的治疗带来的预期益处。（3）如果HER2阳性，应完成至多1年的曲妥珠单抗治疗（1类证据）。如果有指征，则曲妥珠单抗可与放疗或内分泌治疗同步使用。如果使用卡培他滨作为放疗增敏剂，可同步使用曲妥珠单抗。
如果需行新辅助化疗，则对HER2过表达患者应考虑采用含曲妥珠单抗的新辅助化疗至少9周。
解读2 辅助化疗 新增化疗方案的分类和种类
2009版指南对辅助化疗方案进行了分类，分为首选和其他。另外增加了一些方案，如AC（多柔比星联合环磷酰胺）序贯多西他赛方案。
新指南也增加了一些脚注：（1）淋巴结阳性的患者优先选用含蒽环类和紫杉类的化疗方案。目前的临床研究尚不支持对淋巴结阴性的患者选用含紫杉类的化疗方案。（2）抗癌药物的选择、剂量和应用以及相关毒性的处理很复杂。由于存在毒性反应、个体差异、既往治疗和合并症，有必要改变用药剂量和方案以及启用支持治疗。若给予患者最好的抗癌药物治疗需要一支在应用抗癌药和处理相关毒性方面具有丰富经验的医疗团队。
解读3 内分泌治疗
适时重复检测以明确受体状况
对组织学类型良好的乳腺癌，如果雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性，建议重复检测以明确受体状况，再决定下一步辅助治疗。同样，对ER和PR阴性，而临床特征预示可能是激素受体阳性的肿瘤（如：无疾病间隔长、复发部位局限、疾病发展缓慢或患者年龄较老），也可重复检测受体状况。
对ER和PR阴性，仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者，如果没有对内分泌治疗产生抗拒，可考虑试验性内分泌治疗或化疗。
不强调某一种AI在某种治疗策略中的特殊选择
NCCN专家组和中国专家均认为：（1）三种芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑、来曲唑和依西美坦的抗肿瘤作用和毒性反应基本相似，选择参加临床试验的设计与当前临床情况最接近的AI最为合适。最佳的治疗持续时间未知。（2）一些患者在TAM治疗过程中闭经，但在停用TAM并开始AI治疗后有可能恢复卵巢功能。因此，临床上可以定期检测血浆雌二醇和促卵泡激素（FSH）水平。如卵巢功能恢复，则应停用AI，改用TAM治疗，或在采取措施抑制卵巢功能后，继续使用AI。根据这些观点，2009版指南并不强调某一种AI在某种治疗策略中的特殊选择。
解读4 复发转移性乳腺癌的治疗
调整部分药物和方案
2009版指南对部分药物和方案做出了调整，包括：（1）在其他可选择的药物中增加了环磷酰胺和氨甲蝶呤；（2）其他联合方案中将伊沙匹隆（2A证据）+卡培他滨（2B证据）列为正式可供选择的方案；（3）对HER2阳性转移性乳腺癌，优先考虑与曲妥珠单抗联合使用的药物和方案：除了紫杉醇±卡铂、多西他赛和长春瑞滨以外，新增加了卡培他滨；（4）对曾用过曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌，优先考虑使用的药物方案为：拉帕替尼＋卡培他滨、曲妥珠单抗＋其他一线药物、曲妥珠单抗＋卡培他滨、曲妥珠单抗＋拉帕替尼（无细胞毒性药物治疗）。
强调化疗方案选用原则
（1）辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF（CTX/MTX/5-FU）或CAF（CTX/ADM）/AC（ADM/CTX）方案，不过临床上很少见到这种情况；（2）辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CMF方案辅助治疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案；（3）蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT（卡培他滨联合多西他赛）和GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案；紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、伊沙匹隆、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。
推荐内分泌药物选择原则
选择原则：（1）一般不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物；（2）他莫昔芬辅助治疗失败的患者首选AI；（3）AI治疗失败可选孕激素（醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮）或氟维司群；（4）既往未用抗雌激素治疗者，仍可使用TAM或托瑞米芬；（5）ER阳性的绝经前患者可采取卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南。
使用双膦酸盐应定期 测量骨密度的基线水平
晚期乳腺癌，如果有骨转移，一般要加用双膦酸盐类药。新版指南建议在使用双膦酸盐之前测量骨密度的基线水平，并定期重复检查。不推荐使用雌激素、孕激素或者选择性雌激素受体调节剂治疗乳腺癌女性患者的骨质疏松或骨量减少。通常认为使用双膦酸盐是较理想的增加骨密度的方法。目前的临床试验支持使用至多2年双膦酸盐。延长其治疗时间可能增加获益，但是尚未经临床试验证实。使用双膦酸盐治疗的女性在开始治疗前需先行牙科检查及预防性牙科治疗，且应补充钙剂（1200~1500 mg/d）与维生素D（400~800 IU/d）。
解读5 其他更新
不推荐RT-PCR常规检测
中方专家组认为，由于证据不足，且费用昂贵，21个基因的RT-PCR检测仅作为可选检测手段，不作为推荐。
推荐术后乳腺X线摄片 不推荐常规PET/CT扫描
新指南在检查部分增加了建议高危的遗传性乳腺癌患者进行遗传学咨询。另外，特别说明，如对切除是否充分存有疑问，所有患者都应在切除术后接受乳腺X线摄影。
专家组并不推荐在评估局部晚期疾病时常规使用PET或PET/CT扫描，除非其他分期方法的结果模棱两可或存有疑问。即便如此，专家组仍认为对可疑部位的活检更可能提供有用的信息。PET/CT扫描并不适用于临床Ⅰ、Ⅱ期或可切除的Ⅲ期乳腺癌的分期。
结语
2009版cNCCN指南在2008年版的基础上，对乳腺癌的诊断、治疗等内容进行了更新，特别是在靶向治疗、内分泌治疗、双膦酸盐的应用等方面做了一些调整和说明，这些调整和说明无疑对我国医生更好地开展临床诊治工作大有裨益。
随着乳腺癌基础和临床研究的深入，每年都会发表大量随机分组Ⅲ期临床试验结果，这些新的循证医学证据将会反映在各种指南，包括cNCCN指南和St. Gallen共识中，从而将不断完善、改进甚至改变现有的临床实践。
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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